Skip to content

全國累計確診病例超6萬例 新冠解藥研究進展怎樣?(圖)

從武漢源起的新型冠狀病毒引發的疫情仍在持續。根據國家衛健委的數據,截至2月14日24時,全國累計報告確診病例66492例。

現當務之急便是找藥。尋藥之路變為一場抗擊新冠病毒疫情背後的攻堅戰役。SARS時期的尋藥經驗今天還有用嗎?新冠藥物研究進展怎樣?藥企動作如何?哪些難點待解?成為一係列重要的問題。

自病毒基因序列公布的那日起,世界範圍內的抗新冠病毒藥物搜尋工作便開始了。2月15日,科技部生物中心主任張新民介紹,目前從7萬多個藥品中選定100種藥物進行病毒活性試驗。其中,磷酸氯喹已入組患者超過100例,各地也進行多種藥物入組。

從克力芝到瑞德西韋,從上市老藥到未上市新藥……一個多月的時間,一場和病毒爭分奪秒的“戰疫”轟轟烈烈地打響,而到底哪一種藥才能一擊而中,卻尚未揭曉答案。

戰疫之始

和非典相比,可供選擇的藥物變多,速度變快

17年前,第一例非典病例在廣東發現後,科學家們用了四個多月時間對非典冠狀病毒基因成功測序。17年後,新型冠狀病毒基因成功測序的時間縮短到了一個月內。那麽,在尋找對抗病毒的有效藥物之路上,又有什麽變化?

戰勝對手之前,先要了解對手。一位曾參與過非典藥物篩選和本次新冠病毒藥物篩選的知名免疫專家告訴紅星新聞記者,比起17年前的“非典時期”,藥物篩選的進程已經顯著加快。

“當時許多工作需要依賴人工,現在更多的工作交給了計算機”,上述專家提到,“應對SARS時人們沒有這麽好的工具。當時做免疫工作雖然也有生物信息學的計算,但工具比較簡陋。軟件的運算能力很差,建模精度都沒有現在好,可供選擇的藥物也沒有現在多。雖說非典時期也用到了最近提到的藥物利巴韋林。但可以說現在的條件比當時好多了”。

尋藥的關鍵在於什麽?上述知名免疫專家表示,針對一種病毒進行藥物篩選和研製的前提是對病毒的基因序列、蛋白結構和感染模式要有了解,進而選擇一個在病毒複製、感染和發病過程中起關鍵作用的靶標分子,把它作為藥物的靶標,從而在藥庫裏篩選能夠抑製靶點的候選藥物。

這位專家還表示,就病毒本身,以上提到的各方麵都已經有了一定了解。現階段數據分析工作更主要,包括對基因測序數據、結構計算數據等數據的分析。目前在實驗方麵,主要還是在細胞層麵上做,對於更詳細的分子結構。目前還有一些結構需要深入。

一位曾在國外刊物撰寫論文分析新型冠狀病毒治療方案的醫學專家告訴紅星新聞記者,篩選藥物前需要對病毒的種類有一個認識,如果需要應對的病毒是已知病毒的一個亞種,而這類已知病毒已經有了有效藥物,那麽篩選藥物就可以以此類藥物為候選,進程較快。如果是一種全新的病毒,那麽尋藥之路就會相對艱難。

通過基因測序發現,新冠病毒的麵孔並不陌生。按照中國疾控中心病毒所所長許文波和鍾南山院士接受媒體采訪時的解釋,新冠病毒是一個新的病毒,跟SARS病毒平行的一種冠狀病毒,兩者屬於同一類 。

1月23日,武漢病毒所石正麗團隊在bioRxiv預印版平台上發表了一篇題為《Discovery of a novel
coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans
and its potential bat
origin》的文章。文章指出,在疫情早期,石正麗團隊從5名患者中獲得了全長基因組序列,它們之間幾乎完全相同,共有79.5%的序列識別到SARS-CoV。對7個保守的非結構蛋白的兩兩序列分析表明,該病毒屬於SARSr-CoV。

和sars病毒基因序列高度相似的新冠病毒

可能有效的小分子藥物

2月11日,《Nature》子刊《Nature Reviews Drug
Discovery》發表了一篇作者為中南大學湘雅公共衛生學院副教授李廣迪的評論《Therapeutic options for the
2019 novel coronavirus
(2019-nCoV)》,該文章提出,2019-nCoV(注:世衛組織現已重新為新冠病毒正式命名為COVID-19)是一種正鏈包膜beta冠狀病毒。與SARS和MERS相同。應用SARS和MERS抑製劑治療2019-nCoV具有生物學可行性。

早在1月27日,美國德克薩斯農工大學藥物搜索中心主任劉文設研究團隊即在chemrxiv上發布論文,提出3種可用於治療新冠病毒感染患者的候選藥物。劉文設告訴紅星新聞記者,由於SARS病毒與新冠病毒在基因序列上存在高度相似性,所以藥學家們會從SARS病毒入手去找或許能夠抗新冠病毒的藥。

“我們發現,在SARS病毒中發現的RdRp跟新冠病毒裏發現的RdRp,其96%的序列都是一樣的,基本可以認為是同一個酶。”劉文設表示,序列的高度一致性表明,針對SARS病毒的RdRp的小分子藥物,對新型冠狀病毒應該也有效果。

相比劉文設團隊將注意力集中在RdRp上,上海科技大學饒子和/楊海濤課題組則更關注3Clpro(主蛋白酶)。

新冠病毒解藥何來?一場中國醫藥界的隱形“戰疫”

↑2019-nCoV冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)的高分率晶體結構。 圖據中科院上海藥物所
 

他們發現,新冠病毒的3CLpro與SARS的相似度也達到了96%。作為中國科學院院士,饒子和同樣曾經參與過抗擊非典的“戰疫”。

紅星新聞記者獲悉,得知新冠病毒疫情後,饒子和和團隊大概1月5日便開始行動,12號就拿到2019-nCoV冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)晶體結構的結果了。1月26日,2019-nCoV冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)的高分率晶體結構對外公布,以便有更多的科技工作者、特別是從事藥物研發的科技人員使用。

據悉,饒子和已向國內外300多個實驗室分享了晶體結構的坐標,希望通過分享對3CL水解酶研究成果。

而安徽醫科大學微生物學教研室瞿明勝博士告訴紅星新聞,3CLpro可成為抗病毒藥物的作用靶點。通過解析3CLpro的晶體機構,可以設計篩選特異性抑製劑作為藥物,治療病毒感染。

和生命賽跑的戰役

重點在於“老藥新用”

遺憾的是,每個人都翹首以判的冠狀病毒“特效藥”尚未被確定。

據紅星新聞了解,有望控製或預防2019-nCoV新發感染的幾種方法包括:疫苗、單抗、寡核苷酸、多肽、幹擾素、小分子藥物等治療方法。但多名專家接受紅星新聞采訪後表示,新的治療方法可能需要數月乃至數年籌備,因此從“老藥”中尋找潛力藥物是重要策略。

據評論《Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus
(2019-nCoV)》,作者基於SARS和MERS的治療經驗,重點討論了重新利用已被批準用於治療HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的現有抗病毒藥物。

上述評論還提出,目前篩選出來的抗新冠病毒藥物主要來自兩個方向:一個是靶向病毒複製關鍵酶RdRp的核苷類抑製劑;另一個則是蛋白酶抑製劑。

紅星新聞梳理近期公開報道後注意到,目前被公開報道的藥物均含在上述兩個方向之內。比如本用來治療流感的法匹拉韋、俗稱為“病毒唑”的利巴韋林、最近當紅的瑞德西韋等均屬於靶向病毒複製關鍵酶RdRp的核苷類抑製劑;而本用來改善酒精成癮問題的雙硫侖、洛匹那韋聯合利托那韋的抗HIV病毒藥物克裏芝、最初被用來治療瘧疾的氯喹等則屬於蛋白酶抑製劑。

1月25日,北京大學基礎醫學院王月丹和初明團隊宣布,在了解新型冠狀病毒2019-nCoV的功能性受體後,采用自主研發的人工智能藥靶篩選係統,重點針對2674種已上市藥物以及1500種中藥提取物進行了藥物篩選,發現多種潛在藥物有望治療新型冠狀病毒感染肺炎,其中包含了常用藥物沐舒坦等。

一位接近該研究團隊的專家告訴紅星新聞記者,該團隊根據中科院公布的新型冠狀病毒的受體ACE2通過計算機篩選藥物。

因為新型冠狀病毒是通過棘突的S蛋白與細胞表麵的ACE2受體結合,從而入侵細胞,該團隊篩選的藥物沐舒坦可以通過和ACE2這個分子然後結合,幹擾其與新型冠狀病毒S蛋白的結合。這樣新型冠狀病毒就感染不了宿主細胞,進而起到抑製病毒的效果,但這仍然需要臨床驗證。

對於新冠肺炎疫情新藥開發持續保持關注的美國國立衛生研究院博士後研究員、免疫學博士王宇歌告訴紅星新聞,雖然理論上有不少化合物都有抗冠狀病毒效果,但它們的成藥性需要具體分析。

實際上,研究者們需要通過藥物對病毒的半數有效濃度(一種劑量單位,能產生50%的最大效應的藥物濃度,簡稱EC50),來計算藥物的有效率,從而判斷藥物的活性。

王宇歌說,原則上一個抗病毒藥在體外實驗中的EC50能夠達到納摩爾(摩爾是一種物質的量單位,約6.02×10??個原子=1摩爾, 1摩爾=10?納摩爾)級別的,尤其是幾十納摩爾這個級別,那麽這個藥物就有機會進一步做臨床前實驗。如果藥物的EC50能夠降低至個位數納摩爾水平的話,那麽這個藥物就可以想辦法做成製劑,然後做臨床實驗。

總結來說,細胞實驗中的藥物摩爾數越低,用在人身上的時候藥物總量就越少,對人體的潛在毒害就越低,就越有成藥的可行性。

2月4日,《Cell Research》發表了一篇作者為武漢病毒所多名研究員,名為《Remdesivir and
chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel
coronavirus (2019-nCoV) in
vitro》的文章,該文章介紹了瑞德西韋和氯喹在體外細胞實驗中有效抑製新冠病毒的情況。

文章顯示,瑞德西韋抑製2019-nCoV
的EC50僅0.77微摩爾(=770納摩爾)這意味著瑞德西韋能在低微摩爾濃度下有效阻斷病毒感染。

王宇歌提出,2016年Nature關於瑞德西韋埃博拉臨床前試驗的文章顯示,給予恒河猴3.3mg/kg體重,可實現100%生存率,因此對於臨床人體用藥而言這個濃度具有很好的可行性。

讓無數人心存期待的瑞德西韋

有可能是最終的“解藥”嗎?

正是這款並沒有在任何地區上市的瑞德西韋,在此前很長一段時間,被認為是抗擊新冠肺炎的曙光。

瑞德西韋隻是一款在研藥,其開發公司吉利德(Gilead)在對紅星新聞的回複郵件中明確提出,瑞德西韋沒有在世界上任何國家上市。但武漢新冠肺炎發生以後,它卻被國內外不少專家學者及研究機構視為可能抗擊新冠病毒的重要武器。

2020年1月27日,德克薩斯A&M大學化學院劉文設研究團隊在ChemRxiv上發布了一篇研究論文,提出了3種可用於治療新型冠狀病毒感染患者的候選藥物,其中就包含了瑞德西韋。

“24小時藥物對患者起效”……自從瑞德西韋這款藥物進入人們視野,網上傳出無數和它有關的傳聞。

而王宇歌在接受紅星新聞采訪時明確表示,“病毒感染是有自限性的(即發生發展到一定程度後能自動停止,並逐漸恢複痊愈,並不需特殊治療,隻需對症治療或不治療,靠自身免疫就可痊愈),個案感染者用藥後症狀改善的情況不能說絕對是瑞德西韋在起作用。”

實際上,2月7日,瑞德西韋的研發公司吉利德(Gilead)也以郵件形式回複紅星新聞稱,“瑞德西韋(Remdesivir)是一種在研藥物,這意味著它作為2019-nCoV治療手段的安全性和有效性尚未被確定。”“目前我們關注的重點是盡快確定瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV感染者的潛在安全性和有效性。”

而此前論文中公布的美國病例,王宇歌表示,該患者給藥形式為靜脈注射,但是該研究未提供患者用藥前/用藥後的外周血病毒血症/病毒載量數據(僅有鼻咽/口咽拭子),因此基於這些證據,無法判斷其症狀減輕是否歸因於瑞德西韋,“該患者在醫院也接受了各種支持療法,這些治療可能對其症狀緩解也有很大幫助。”王宇歌強調,除非在隨機對照試驗或回顧性研究中具有統計學顯著性,否則無法通過一例病例證實某種藥物的有效性。

所謂“神效”,既指有效,又指起效快。但王宇歌明確表示,藥物究竟多久起效,在沒有臨床實驗結果的情況下,誰也無法判斷。

“對於新冠病毒感染肺炎這樣的急性傳染病來說,最重要的是看病毒感染本身——是不是把人體內的病毒數量減少了,即減少了病毒的拷貝數。”王宇歌告訴紅星新聞,雖然現在針對新冠病毒沒有兼顧靈敏度和特異性的檢測方法,但是目前正使用的咽拭子核酸檢測仍然值得嚐試,“看服藥以後能不能將病毒的咽拭子核酸降低或者消除。”

新冠病毒解藥何來?一場中國醫藥界的隱形“戰疫”

伴隨著無數人的期待。2月6日晚,中日友好醫院副院長曹彬教授牽頭的抗病毒藥物瑞德西韋三期臨床試驗在武漢金銀潭醫院啟動。瑞德西韋一上臨床試驗便是三期,這個細節引起了公眾不少討論。

劉文設告訴紅星新聞,目前的情況太過特殊,太多病人沒有有效治療手段。雖然任何國家對藥品審批都有嚴格的流程控製,但是基於當下的現實需求,國內藥監部門對瑞德西韋開辟了特殊通道。

紅星新聞注意到,瑞德西韋早前在針對埃博拉病毒感染的治療臨床試驗時前,其實就已經完成了一期和二期臨床試驗。劉文設和王宇歌均指出,這意味著瑞德西韋這個藥物本身具備較好的安全性。

瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授在接受新華社采訪時介紹,總計擬入組761例患者,采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開,首位受藥的是一位68歲的男性重症患者。

“ClinicalTrials.gov”(美國臨床試驗數據庫,由美國國家醫學圖書館在美國國立衛生研究院運營,目前擁有200餘個國家的試驗記錄)顯示,與瑞德西韋有關的臨床試驗則有兩項,分別是“瑞德西韋治療輕中度2019-nCoV感染的隨機臨床試驗”和“瑞德西韋治療2019-nCoV重症患者的隨機臨床試驗”,樣本量分別是308例和452例。

具體到實驗設計,兩項臨床試驗的實驗組均為“在第1天給予200毫克口服負荷劑量,然後每天一次100毫克靜脈注射維持劑量,持續9天。”這意味著,2月6日開始的第一輪試驗將於2月16日結束,屆時研究者們或將揭盲並初步掌握瑞德西韋抗新冠病毒的有效性情況。

紅星新聞梳理近期新聞報道後注意到,截至目前,國內仍尚無醫院和研究機構針對瑞德西韋治療人感染新冠病毒效果發表過任何結論性信息或言論。

但2月7日,湖北省醫療救治組專家、華中科技大學同濟醫院呼吸與危重症醫學科主任趙建平曾在新聞發布會上表示,瑞德西韋是目前體外抗病毒活性最強的藥物,但還需要通過臨床試驗驗證,目前,該藥物沒有明顯的不良反應。

抗HIV病毒藥物起到了多大作用?

兩位感染專家組成員都曾嚐試過用此藥物

在抗擊新冠肺炎的尋藥之路上,不少抗HIV病毒藥物在此次抗新冠病毒感染的救治過程中也被嚐試性的使用過。

而抗HIV病毒藥物最開始被提到,源於新冠肺炎專家組成員、北京大學第一醫院呼吸和危重症醫學科主任王廣發。因為曾到武漢了解疫情情況,王廣發也因此被感染,但很快康複。在接受媒體采訪時,他提到,一種抗艾滋病病毒的藥物對自己很有效。

這種藥名為“洛匹那韋利托那韋片”,在國家衛健委公布的診療方案中也提到了這種藥,被推薦用於抗病毒治療。這種藥還有一種商品名,叫做克力芝。

同樣被感染的專家,還包括武漢金銀譚醫院副院長黃朝林。這位戰鬥在抗疫一線的專家,在1月23日,住進了醫院的隔離病房。同一天,他成為了試用克力芝的其中一名“試藥人”。目前,黃朝林還在康複過程當中。

四川省人民醫院新冠肺炎治療科研攻關課題組負責人、急診醫學與災難醫學研究所副所長江華接受紅星新聞采訪時表示,通過對抗病毒治療發展的曆史梳理可以發現,整個抗病毒治療領域的飛躍發展都得益於抗HIV藥物的重要突破。

經過四十餘年的發展,人們認識到,很多抗艾滋病的藥物,具有廣譜抗病毒作用。也就是說,這些藥物在HIV以外的病毒治療中發揮了重要作用(如乙肝、SARS等)。因此,從現有的抗HIV藥物中去尋找,是有可能快速找到抗擊新型冠狀病毒的藥物的。

由於新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒有79.5%的基因組序列一致性,江華團隊首先著眼於曾經在抗擊SARS和MERS
中使用的抗病毒藥物,對國際上已有文獻做了係統性的梳理。在春節前,他注意到,為治療艾滋病研發的藥物洛匹那韋/利托那韋(商品名克力芝)曾對治療SARS有顯著的效果。

“但光靠克力芝看起來應該還是不夠,因為在SARS和MERS研究當中,克力芝能夠一定程度上降低病死率,但是並不是絕大多數病人都能靠他來進行治愈。且在在單聯用藥的情況下,病毒有可能很快出現耐藥性。”江華說。

2月2日,四川省人民醫院急診醫學與災難醫學研究所在中國臨床試驗注冊中心提交了洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)聯合恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋(TAF)(克力芝/達可揮)用於新冠肺炎的早期治療的臨床研究課題。

江華介紹,通過從已有的抗病毒藥物數據庫查找,他們最終把目標放在了抗艾滋病的核苷類似物(NRTI)上麵。RNA(核糖核酸)病毒要合成新病毒,要利用人體自身產生的核苷酸去合成病毒基因。治療就可以利用這個機製,向核苷酸裏麵“摻假”,使得病毒的合成出現缺陷。

“最終,我們選擇了恩曲他濱、丙酚替諾福韋這兩個抗艾滋病的藥物。這兩個藥物的特性是副作用極低(對腎髒和骨質的影響小),抗病毒效率很高。至此,一個三種藥物結合的新治療方案得以出爐。”

抗瘧疾的氯喹已進入臨床試驗

它是如何被選中的

2月13日,中國科學院院士陳凱先在上海新聞發布會上表示,氯喹在體外研究中已經展示出了很好的抗新型冠狀病毒活性,已被國家科技部、衛健委作為臨床試驗藥物。

氯喹並非新藥,作為一種抗瘧疾的藥物,它已經誕生很多年了,最近被報道為潛在的廣譜抗病毒藥物。

朱永紅的博士在“Hanson臨床科研”公眾號撰文指出,氯喹是風濕科常用藥,有非常充分的藥物毒副作用觀察,且價格便宜;氯喹還屬於抗風濕緩解病情的慢作用藥物,
 本身具有免疫調節(抑製)作用,後續有可能間接防止晚期/重症的cytokine
storm(細胞因子風暴,免疫係統被激活到極限程度或者徹底失去控製,最終引起急性呼吸窘迫綜合征和多髒器衰竭,導致患者死亡);氯喹能抑製病毒,且體外實驗觀察量低於臨床應用量。

朱永紅博士認為,這意味著氯喹的安全性和有效性都有了證據。

據科技日報消息,此前在北京佑安醫院和中山大學附屬第二醫院針對19例患者的磷酸氯喹治療試驗中,所有患者臨床症狀緩解或好轉,17例患者核酸檢測轉陰,並有2人出院、1人達到解除隔離和出院標準。相關試驗已經進一步擴大到北京、廣東等地。

紅星新聞查閱“中國臨床試驗注冊中心”後發現,自2月3日以來,關於氯喹和新冠病毒相關的藥物試驗已注冊了多達11項,牽頭單位分布在武漢、廣東、北京、重慶、湖北等不同地區。

最近,氯喹有關藥物試驗注冊項目來自荊州市人民醫院,與瑞德西韋藥物試驗類似,也將總實驗項目“磷酸氯喹片聯合標準療法對比標準療法治療2019冠狀病毒肺炎的隨機、雙盲、平行對照研究”。

新冠病毒解藥何來?一場中國醫藥界的隱形“戰疫”

2月15日,國務院聯防聯控機製在北京召開新型冠狀病毒感染肺炎主題新聞發布會,介紹藥物研發和科研攻關最新進展情況。發布會上,科技部生物中心主任張新民介紹,目前從7萬多個藥品中選定100種藥物進行病毒活性試驗。其中,磷酸氯喹已入組患者超過100例,各地也進行多種藥物入組。

一場尋藥之路的連鎖反應

有相關藥廠接通知要求恢複生產

隨著相關研究發現一些藥物對抑製新冠病毒有用,甚至列入診療方案,國內醫藥行業掀起波瀾。

以磷酸氯喹為例,2月4日科技部生物中心副主任孫燕榮表示,發現了磷酸氯喹、法匹拉韋以及中成藥中具有抗病毒活性的藥物。

生產磷酸氯喹的上市公司,股價在當天就已經有了反應。*ST河化(000953.SZ)股價“一字”漲停、港股同方康泰股價在2月4日飆升56.06%。上海醫藥、眾生醫藥、精華製藥等上市藥企也先後回應其企業有生產磷酸氯喹批文……

精華製藥董秘回複紅星新聞記者稱,雖然精華製藥不曾生產過磷酸氯喹,但企業有該款藥物的生產批文。也時刻關注關於該款藥物在應對新型冠狀病毒方麵的研究進展,而企業內部已經著手研究關於磷酸氯喹生產事項。

同時,國內宣布仿製瑞德西韋的博瑞製藥2月12日迎來一字漲停。博瑞製藥董秘王征野向媒體表示,一周左右第一批仿製瑞德西韋就會完成製劑。

在公告中,博瑞醫藥稱在瑞德西韋的原料藥和製劑開發生產中已發生的成本預計約為500萬元,後續進一步放大生產,預計還需要投入約1000萬元。公告還顯示,博瑞醫藥在完成瑞德西韋原料藥的仿製和製劑生產後,需經過藥物臨床試驗、藥品審批等多個環節。若瑞德西韋最終轉化為產品投入市場,需要獲得Gilead公司作為專利權人的授權。

這場尋藥戰役,在沒有鎖定最終特效藥時,顯然遠未完結。

華客網:全國累計確診病例超6萬例 新冠解藥研究進展怎樣?(圖)