全部無效!最大規模新冠臨床試驗迎失望結局

新聞 天君 1个月前 (10-20) 22次浏览

  早在今年3月,世界衛生組織就決定開展一項大型的“團結“(SOLIDARITY)臨床試驗,試圖找到能治療新冠肺炎的療法。現在,WHO已經給出了最終結果,包括瑞德西韋在內4種候選藥物,基本對新冠肺炎無效或療效甚微。

  早在今年3月20日,世界衛生組織(WHO)就宣布開展了一項名為“SOLIDARITY(團結)”的全球性大型臨床試驗,旨在檢測多項候選療法治療新冠肺炎的效果。大約在公告一周後,第一名受試者在挪威加入了這項大型試驗。截至10月2日,全球一共有43個國家批準了受試者招募,並且有30個國家已經正在進行試驗。

  據世界衛生組織官網信息,“團結”臨床試驗是一項全球性、隨機對照的適應性設計(adaptivedesign)臨床試驗。它包含1個對照組和4個試驗組。對照組的患者接受所在國家當下的標準治療方法,其它4個試驗組在標準療法之外會使用額外的藥物。而試驗組最初使用的分別是羥氯喹、HIV藥物洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋+瑞德西韋以及洛匹那韋/利托那韋+β幹擾素。

  不過,隨著各個研究單位一些病患的臨床數據出爐,WHO發現瑞德西韋和β幹擾素似乎能單獨具有作用,於是在後續的治療組中取消了這兩種藥物與洛匹那韋/利托那韋聯合用藥。

  失望的結果

  最近,WHO給出了一份有關這四個治療組別的大型數據分析報告,最終的結果可能會令人失望:這4種藥物對治療新冠肺炎無效或療效甚微。根據400多家醫院,約1.2萬名受試者的臨床試驗結果,即使使用了這4種藥物,患者的存活率也並沒有提高,包括之前給予厚望的瑞德西韋同樣沒有展現出效果。目前,WHO已經將“團結”臨床試驗報告發在了預印本網站medRxiv上。

  其實更早在6月,WHO就已經停止了羥氯喹和洛匹那韋/利托那韋這兩種藥物的試驗,原因是當時英國發布的一份臨床報告顯示,這兩種藥物都無法提升患者的存活率。

  英國大型臨床試驗Recovery執行了新冠肺炎藥物的測試工作,在洛匹那韋/利托那韋測試中,一共有1596受試使用了這種HIV聯合藥物治療新冠肺炎,其他3376名受試則接受常規治療。但這兩組患者的死亡率並沒有出現明顯的差異。

  而羥氯喹同樣沒有傳出好消息,Recovery在羥氯喹試驗中也招募了數千名患者,其中1542名用於測試羥氯喹的效果,另外3123名作為對照接受常規治療。在28天後,羥氯喹組和對照組的死亡率分別為25.7%和23.5%,從數據上來看,使用了羥氯喹的死亡率還要略高一些。

  美國食品與藥物管理局的前委員RobertCaliff對此評論道:“這項研究已經排除了病人使用羥氯喹的必要性,這種藥物隻能說是無功無過而已。”在這兩項研究數據公布後,WHO經過評估便決定停止繼續這兩種藥物的後續臨床試驗,因為結果已經很明顯,洛匹那韋/利托那韋和羥氯喹在治療新冠肺炎上都起不到什麽作用。

  為什麽這兩項試驗一出,WHO就宣告試驗可以終止了?因為,Recovery的報告給出了臨床試驗的真正標準:大型和隨機性。一般而言,“隨機性”大家都能夠遵守,但“大型”就很難達標。在疫情期間,許多研究都想給科學界其他同僚們一些啟示性的臨床結果。“但許多研究的臨床試驗隻招募了三四百人,這很難得出完整的結果,”WHO免疫、疫苗和生物製品部醫學官員AnaMaria表示。

  瑞德西韋希望落空

  盡管6月有兩種療法相繼落馬,研究人員仍對瑞德西韋和β幹擾素抱有期待。疫情最開始,大家可能並沒有聽過瑞德西韋,但1月21日,美國CDC的一則消息讓這個藥物名遍全球。當時的消息稱,一名35歲的男子在入院第7日接受了瑞德西韋治療,並顯示出了不錯的臨床效果。1月31日,這位患者的診療過程公布在了《新英格蘭醫學雜誌》上,瑞德西韋從此登上神壇,它也被視為潛在可治療新冠肺炎的藥物。

  離這篇文獻發布不到一個月,瑞德西韋的大型臨床試驗就在美國過敏和傳染病研究所(NIAID)牽頭下開始了。在2月21日至4月19日的時間裏,全球共有73個臨床試驗中心參與了這項試驗,共1062名患者接受了隨機分組,其中541名分配至試驗組,521名分配至對照組。NIAID同時公布的中期結果顯示,使用了瑞德西韋的病患恢複時間要更短,康複時間縮短了11天。這也是中期結果的著重點:康複時間。這一結果給科學界帶來了更大的希望。

  不過,希望越大失望也越大。NIAID最近發表了瑞德西韋的最終報告,其中也包括了中期報告的這部分內容。除了康複時間加快,瑞德西韋好像也並沒有其他作用了。“團結”試驗綜合了NIAID的報告和其他兩項小型在重症患者中使用瑞德西韋的結果。後麵這項由FDA領導的臨床試驗顯示,接受了瑞德西韋的病人死亡率在11%左右,而對照組的死亡率為11.2%。

  而NIAID的試驗中,第15天時,瑞德西韋組的死亡率為6.7%,對照組為11.9%;第29天時,瑞德西韋組的死亡率為11.4%,對照組為15.2%,但這仍然不具備統計學上的顯著性差異。也就是說瑞德西韋或許可以加速患者康複時間,但並不能顯著提升患者的存活率。WHO在“團結”試驗報告中寫道:“這無疑否認了之前的一些說法,那些建議稱瑞德西韋可以減少一部分潛在的死亡病例。”

  “這些結果沒有羥氯喹那麽糟糕,但也明顯沒有實現人們一開始的期望,”美國斯克利普斯研究所主任EricTopol表示,“但最令人失望的還是β幹擾素的結果。”在2050名接受了β幹擾素治療的患者中,死亡率達到11.9%,對照組卻隻有10.5%。當然,在前期的一些試驗中,有證據顯示幹擾素隻有在感染早期才有效,而等到住院治療時,就沒有什麽效果了。而“團結”臨床試驗綜合的數據中,可能並沒有考慮到這些細節,因此留給β幹擾素的測試空間還很多。

  仍有希望

  不過在8月,美國國立衛生研究院也意識到了,瑞德西韋一直沒有展現出提升存活率的效果。他們開始決定將瑞德西韋和β幹擾素聯合使用,以此來強化瑞德西韋的效果。在該項試驗中,瑞德西韋都會搭配其他藥物來共同使用,並和β幹擾素的聯合效果進行比較。目前,該項目也已經完成III期臨床試驗,初期結果也會在近期公布。

  盡管,這4種被給予厚望的藥物都沒能完成拯救新冠肺炎患者性命的使命,但這不代表就沒有藥物具備這種能力了。至少在今年6月,牛津大學就發現廉價藥物地塞米鬆能降低新冠肺炎死亡率。

  在對照組中,需要呼吸機的重症患者28天內的死亡率是41%,單純吸氧的死亡率是25%。而地塞米鬆對需要借助呼吸機的重症患者有顯著的治療作用,實驗組的患者死亡率隻有28%,與對照組相比,死亡率直接降低了1/3,這意味著每8名呼吸機重症患者中就有1名能因地塞米鬆避免死亡。

  而《科學》網站的新聞文章也指出,WHO的這份報告沒有給出一款治療新冠肺炎的黃金藥物,卻堅定了開展大型隨機性臨床試驗的標準,從這個觀點來看,“團結”臨床試驗和英國Recovery臨床試驗是非常成功的。至少它們在短短數月中,就能招募海量的患者加入臨床試驗。而這也能讓WHO有底氣給出最終的判決,從而讓科學界把資源投向別的藥物研發。

  “團結”試驗讓來自全球各地的醫生和研究人員都能參與其中,根據這些海量的數據,他們就能迅速知道哪些藥物有效,哪些無效,而這也是拯救生命的關鍵之處。我們必須有一個嚴格的標準來判斷藥物是否能用在病人身上,從這一方麵來說,過程可能會比結果更有意義。畢竟,如此迅速地開展大規模的臨床試驗在以前是無法想象的。

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