6月22日，複星凱特CAR-T療法阿基侖賽注射液在中國獲批上市，用於接受過兩線或以上係統性治療的複發或難治性大B細胞淋巴瘤。這是國內首個獲批上市的CAR-T療法。
而就在4天前的6月18日，專注CAR-T療法的科濟藥業在港股上市。除科濟藥業外，中國此前已有傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物等CAR-T企業上市。因此，在業內，2021年認為是中國CAR-T的商業化元年。
過去很長一段時間，癌症治療的“三板斧”是手術、化學療法和放射治療。最近20年，不斷湧現的靶向藥物逐漸成為許多癌症的標準治療手段。腫瘤免疫療法，則是過去幾年間進入大眾視野的新癌症療法，這種方法通過發揮病人免疫係統來攻擊腫瘤，被稱為癌症治療的“第五支柱”。
在免疫療法裏，一種迅速崛起的方法被稱為過繼細胞轉移（ACT）：將抗原特異性T細胞從患者體內分離並大量擴增，然後重新輸注到患者體內。基於ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今為止，在臨床研究中進展最快的，當屬CAR-T細胞療法。
“醫藥領域從小分子時代，在過去10年進入到大分子，又進入到細胞基因療法，顯然細胞基因療法相對於傳統的治療已經嶄露頭角，可能是下一個風口。”被譽為“中國CAR-T第一股”的南京傳奇生物聯合創始人範曉虎在今年4月的一場論壇上這樣說。
在此之前，世界範圍內已有五款CAR-T產品獲批上市，分別是2017年獲批的瑞士諾華與美國凱特藥業的兩款，和凱特藥業2020年獲批的Tecartus以及百時美施貴寶2021年的兩款CAR-T。
盡管在血液腫瘤的治療中表現出潛力，但CAR-T療法當前卻麵臨著低通用性、價格昂貴、高毒副作用等諸多難題。
全新療法
早期的CAR-T療法主要瞄準B細胞急性淋巴細胞白血病（簡稱“ALL”），這是一種在兒童中最常見的癌症。世衛組織指出，白血病占兒童癌症病例的近三分之一。過去對於這些兒童患者，高強度化療是主要治療手段。但是對於化療和骨髓移植均宣告無效的病人，擺在他們麵前的選擇幾乎為零。實際上，複發難治性ALL是兒童癌症的主要致死原因。
美國6歲小女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之際被治愈，如今已經無癌生存7年，艾米莉的故事是CAR-T療法的高光時刻，她因此也成為全球最有名的病例之一。
2012年，CAR-T的開創者之一、美國賓夕法尼亞大學醫學教授卡爾·朱恩開始與諾華合作，將CAR-T技術授予該公司，取名為CTL019，也就是後來獲批的Kymriah。他的團隊與美國費城兒童醫院合作，率先將這種療法應用在兒童白血病病例中，這一年，艾米莉作為第一個受試患者入組該臨床試驗。
艾米莉的病例大獲全勝之後，該研究團隊開展了一個30人的CTL019臨床試驗，結果顯示：27個受試者實現完全緩解，完全緩解比例高達90%。2013年，以CAR-T為代表的腫瘤免疫療法，被美國《科學》雜誌評為十大科技突破之首。
CAR-T全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種個性化的腫瘤治療方法，其核心是T細胞——它們是免疫係統的主力軍，在協調免疫應答和殺死感染病原體細胞中起關鍵作用。
該療法需要從患者身上抽血並分離出T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以識別和殺傷癌細胞，在體外擴增後再次注入患者體內，是一種個性化的腫瘤治療方法。
經過體外改造的T細胞能夠識別並附著在腫瘤細胞上的特定蛋白質或抗原上，目前最成功的CAR-T療法是靶向B細胞上一種稱為CD19的抗原。CD19是癌變的B淋巴細胞上的抗原，在B細胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達，它就像一個路標一樣能讓CAR-T找到癌細胞。
業界公認的CAR-T療法兩大先驅卡爾·朱恩（Carl H. June）與美國斯隆凱特琳癌症中心教授米歇爾-薩德蘭(Michel
Sadelain)於2018年7月在《新英格蘭醫學雜誌》上發表文章稱，僅在美國就有超過1000例患者接受了CD19靶向CAR-T細胞療法，在B細胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的緩解率均在50%以上。
在2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南和淋巴瘤診療指南中，均更新了CAR-T治療在相關疾病中的適應症、治療方案推薦、治療後監測等內容。它的一些循證醫學證據使得其正式在指南中獲得一席之地。
比美國更熱
2017年，擁有清華大學生物學背景的陸庭麟加入醫療健康投資機構北極光創投。在美國，CAR-T的商業化大門正是這一年開啟的。大約第二年，他也開始關注這個領域。陸庭麟告訴《中國新聞周刊》，國內當時很快就有很多公司跟進，尤其是一些初創公司。相比之下，大藥企反而沒有太大熱情，因為新的領域，不管是從技術上還是商業化角度，都會有一些風險，而大藥企更加看重持續的營收和利潤的增長。
在2016年“魏則西事件”中，細胞療法進入國內大眾視野，但卻是以“過街老鼠”的麵貌出現的。截至目前，細胞療法的種類五花八門，絕大部分都還處於研究或臨床試驗階段，CAR-T是該領域唯一正式獲批的療法。但在國內，眼下仍有個別機構與公司打擦邊球，私自開展違法且療效並不明確的細胞治療。
當CAR-T在美國獲批上市後，國內一些在此前從事細胞治療的機構或公司，開始調整方向發力CAR-T。根據美國谘詢公司弗若斯特沙利文報告，2021年~2023年，中國細胞免疫治療產品市場規模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細胞免疫治療產品獲批，預計到2030年市場規模將達到584億元。巨大的市場潛力吸引了無數資本與藥企。
與美國相比，中國的CAR-T研發不算滯後，從2017年到現在，在5年間，中國CAR-T注冊臨床試驗項目數一直和美國“齊頭並進”，甚至逐漸超過美國，目前大多處於臨床I期，進入II、III期的試驗還較少。據不完全統計，截至2020年6月30日，中國CAR-T臨床試驗的數量為357個，已經超過美國的255，成為當之無愧的CAR-T大國。
銳穀研究院今年發布的一份行業報告指出，CAR-T細胞治療領域的問題之一是，血液腫瘤領域紅海競爭、靶點單一。科濟藥業CEO李宗海曾在接受媒體時表示，CAR-T細胞療法最主要的競爭集中在血液腫瘤，不僅在中國，在全球都是相對激烈的。
近日，《自然》雜誌子刊發表的一篇癌症細胞治療產品管線綜述文章指出，藥企需要在其他靶點上進行創新和差異化發展，以降低同質化競爭。目前全球已上市的6款CAR-T療法中，5款為CD19靶點，一款為BCMA靶點，同時目前已經進入臨床階段的血液腫瘤CAR-T療法也大部分為CD19靶點。
CAR-T的過熱，說明它已經出現泡沫了嗎？陸庭麟不這麽看，他說，生物醫藥的投資在很長一段時間內都會是一個熱點。這個領域一旦有一個技術上比較確定、商業價值上比較可期的一個產品出現，類似之前的抗癌明星藥物PD-1出現，一定會有很多人員和資金投入進去做研發，造成一些高水平的浪費。但這未必是壞事，因為競爭同樣能帶來很多益處。
兩大難題
2018年，陸庭麟調研了CAR-T領域的二三十家公司或團隊，結果，他沒有發現那種“一定要出手”的投資機會。這是出於兩個考慮。一方麵，CAR-T采用自體T細胞進行體外基因編輯後再回輸，屬於個體化生產，一個病人一個批次，價格太高，無論是成本還是推廣的便利程度，都不利於未來的商業化；另一方麵，目前已獲批的產品適應症都是針對血液腫瘤，而這是一個相對小的疾病市場，如果不能在多種類型的實體腫瘤中取得突破，未來前景有限。CAR-T在這兩方麵的瓶頸，也是2019年之後，市場開始對CAR-T降溫的原因。
因為還未能成為通用性的產品，CAR-T目前價格非常高昂，而這也是阻礙它產業化、普及化的重要原因。最早上市的兩款CAR-T產品Kymriah和Yescarta的治療費用分別高達47.5萬美元和37.3萬美元，而且這還不包括住院等其他費用，這樣的“天價”招致不少爭議。
新獲批的阿基侖賽注射液是凱特藥業2017年上市的一款CAR-T的中國授權產品。有相關知情人士在接受媒體采訪時透露，該注射液初始定價可能超過100萬元。
2020年的最新數據顯示，乳腺癌、肺癌、結直腸癌等10中實體瘤大癌種占據了新發癌症總數的63%，相比之下，白血病、淋巴瘤等血液癌症所占比重就小多了。另據銳穀研究院今年1月份發布的一項統計，白血病、骨髓瘤、淋巴癌這幾種主要的血液腫瘤年新增患者數量加起來大約19萬人，相比之下，2020年新增的肺癌發病人數為220萬。也就是說，如果不能突破實體瘤，那麽CAR-T的市場是相對較小的。
根據財通證券研報，目前全球開展的CAR-T臨床，72%是血液腫瘤，實體瘤占比僅27%。美國國立衛生研究院研究員、專攻腫瘤免疫療法的史蒂文
羅森堡認為，在實體瘤中找到合適的抗原靶點難度很大，而且絕大多數情況下也是不大可能成功的。2020年1月，他說自己已經停止CAR-T的研究，因為“我看到它在實體腫瘤中的價值有限”。
科學家們的判斷是，絕大多數實體瘤的抗原在癌細胞內部而非表麵，受體無法觸及；另一方麵，實體腫瘤所在的特殊微環境中，周圍被很厚的膜包裹，CAR-T細胞通過靜脈回輸到人體後，隻有部分能循環到腫瘤部位並穿透這層膜，這些都在減弱免疫反應的殺傷力。
科濟藥業用於治療胃癌/胰腺癌的CAR-T產品CT041已進入II期臨床試驗，2020年曾獲美國FDA“孤兒藥”認定。該產品也是目前全球針對實體瘤的CAR-T產品中惟一已經進入關鍵II期的產品，但前景仍未可知。
陸庭麟的判斷是，未來單個CAR-T產品不會像PD-1中重磅級的“K藥”那樣，帶來100多億美元的年銷售額。2020年，Kymriah銷售額為4.74億美元，Yescarta/Tecartus同年銷售額為6.07億美元，但如果能夠攻克自身的兩大難題，或許CAR-T未來能夠具備與PD-1等量齊觀的市場潛力，但那一天是否會來、多久會來，隻有時間知道。
致命性的毒副作用
在艾米莉的勵誌故事裏，不能省略的是，她曾與非常嚴重的毒副作用戰鬥過。回輸改造後的CAR-T後，她血液中的多種免疫細胞因子急劇上升，最高時超過1000倍。艾米莉很快出現發燒、血壓驟降及重度昏迷，在重症監護室裏靠呼吸機熬過了兩周，期間經曆了四次搶救。
她的主治醫生表示，她病情很危急的那些天，艾米莉得到了“這個星球上所能使用的最先進的治療措施”。醫護人員的治療給了研究者們發現病因並尋找解決方案的時間差。萬幸的是，研究人員找出了細胞因子中顯著增高的那個蛋白，而且恰好有對應藥物，這才讓艾米莉轉危為安。
事實上，CAR-T的毒副作用很大。卡爾·朱恩等人發表的評述文章就指出，CAR-T的毒性作用包括B細胞再生障礙、細胞因子風暴、神經係統的毒性作用、腦水腫等等。這對開展CAR-T的醫療機構在人員訓練、危重症救治等方麵提出了高要求。
出於這個考慮，Yescarta與Kymriah兩款藥物都選擇審慎地推向市場，比如，Yescarta起初隻在10多家醫護人員受過良好訓練的頂尖醫療機構開展治療，包括知名的丹娜·法伯癌症中心等，且在決定是否使用該療法之前，會對病人進行嚴格評估。
2016年年中，朱諾製藥在為其CAR-T療法JCAR015進行臨床試驗時，就有三例病人因腦水腫而死；同年年底，在調整了治療方案後，12名受試者中仍有兩人死於腦水腫，這就使得朱諾次年宣布徹底放棄對JCAR015的研發，暫時將CAR-T市場拱手相讓給諾華與凱特藥業。在與毒副作用打交道的過程中，科學家們正在逐漸摸索解決辦法。
有學者指出，一些亂象值得警惕，比如，實體瘤CAR-T的靶標，絕大部分在正常組織也有表達，所以CAR-T運用於實體瘤治療時，也會攻擊正常組織，因此要謹慎開展臨床試驗。2010年，Steven
Rosenberg等人發表的文章報道，一位晚期腸癌病人輸入以ERBB2為標靶的CAR-T細胞5天後死於肺水腫，原因在於該靶向分子在正常肺上皮細胞也表達。
浙江大學轉換醫學研究院教授閔軍霞曾參與過諾華的CAR-T新藥研發，後回國開展相關研究。她告訴《中國新聞周刊》，鑒於其致命性的毒副作用，CAR-T的使用需要全流程的嚴格質控。“首先主治醫生要了解CAR-T是怎麽回事，包括對CAR-T的製作過程、來源這些要很清楚，然後了解治療中常出現的副作用或不良反應，以及它們的處理措施。”閔軍霞說。
閔軍霞感到，中國一些醫療機構或者醫生在篩選符合適應症的病人方麵並不嚴格。比如，一些沒有CD19抗原高表達的、或者不屬於B細胞腫瘤的病人，使用CAR-T療法的效果就會大打折扣；或者將CD19為標靶的CAR-T使用在實體瘤中，又或者讓一些患有慢性疾病、身體狀態不能承受CAR-T副作用的老年患者納入治療對象……這些超適應症的CAR-T濫用，都會帶來意想不到的後果。
華客新聞 | 時事與歷史：定價或超百萬元！又一種抗腫瘤療法在中國國內獲批