0.1345克二水氯化銅，0.245克L-組氨酸，0.2克氫氧化鈉，放在萬分之一的電子天平上精確稱好，每樣加水40毫升，一次性丁晴手套外又套上一層外科手術手套，一切都在超淨工作台有條不紊地進行。
組氨酸溶液與氯化銅粉末碰撞出一瓶寶藍色液體，放在磁力攪拌儀上，在轉子引流下形成一個藍色漩渦。氫氧化鈉用於調節酸堿度，當ph值為7.4時，組氨酸銅會以穩定的形態保存下來。
如果一切操作得當，並通過無菌檢驗後，這些寶石藍般閃耀的溶液，通常在製備完成的第二天裝進避光袋，放入低溫運輸箱，然後送到200公裏外的縣城。
每天晚上11點入睡前，銅離子最容易穿透血腦屏障的時候，2歲3個月大的徐灝洋被外婆抱在腿上，孩子媽媽從冰箱裏取出小瓶裝的組氨酸銅，擰開瓶蓋倒入針管，酒精棉擦拭針頭，碘伏擦皮膚。隨著針頭紮入皮膚，藍色液體逐步推進體內，孩子因疼痛開始放聲哭喊。
這樣的情景，自2020年9月注射自製藥以來，已經重複了300多次。
△組氨酸銅製備完成，徐偉將殘留的液體倒入培養皿做無菌檢驗。 （陳鑫攝）
對於遺傳性銅缺乏疾病Menkes綜合征（以下簡稱Menkes）患兒來說，組氨酸銅雖然隻能緩解症狀，目前看來，卻也是延長孩子生命的唯一希望。當然，一切都是在私下進行，在等死和一線希望之間，家長們選擇鋌而走險。
而在與這種全球都沒有特效藥的罕見病的鬥爭中，冒險才剛剛開始。
確診
2歲多的小灝洋躺在外婆懷裏，小腦袋不自覺地往後倒，瘦小的胳膊和腿耷拉著，渾身肌肉都有不同程度的萎縮，隻剩一層皮裹著，皮膚表麵摸起來有明顯的粗糙顆粒感，塗再多潤膚露也無用。
同樣的，因為無力吞咽，家人隻能用小勺一點點喂進米糊，每頓打碎不同的菜肉來補充營養。大部分時間裏，孩子隻能躺著，不停地流口水，這種小兒垂涎症是腦癱、癡呆等神經病變的生理體現。因為並發症導致的排尿不暢，孩子至今穿著紙尿褲，需要母親不停地揉肚子才能斷斷續續地流出幾滴小便。
2019年6月6日，徐偉的第二個孩子，一個48公分、5.2斤的男孩出生，除了頭發卷脆、皮膚稍顯白皙，他看上去和普通嬰兒無異。在外人看來，這本該是一個兒女雙全、幸福圓滿的家庭，卻在兒子確診罕見病後急轉直下。
6個月大時，小灝洋的生長軌跡明顯落後於同齡標準。他不會趴著和翻身，頭也抬不穩，大部分時間躺在床上，是個安靜的乖寶寶。
在雲南省第一人民醫院，小灝洋先是被認定為生長發育遲緩，直到3個月後才遲遲出具的基因檢測報告宣告了結論：ATP7A基因缺陷，Menkes綜合症。這是雲南的第一例Menkes綜合症，就連首診醫生拿到報告時，先查了半天資料，然後告訴徐偉——“沒法治”。
Menkes綜合征是一種極其罕見的遺傳性疾病，大多見於男童，1962年由Menkes首先報道而得名。由於患者X染色體上的ATP7A基因發生變異，導致身體無法吸收銅離子，嚴重影響正常發育，而女性因為有兩條X染色體通常並不會發病。
網絡上關於這種疾病的資料非常模糊，病因未明、生長遲緩、平均19個月死亡……在中國知網上搜索“Menkes”，跳出的隻是北京及少數幾個省會城市醫院針對1例、3例患兒開展的疾病特征研究。
《中國罕見病定義研究報告2021》 將罕見病定義為“新生兒發病率小於1/萬、患病率小於1/萬、患病人數小於14萬的疾病”。
如同所有的罕見病孩子的家長一樣，徐偉一家不相信這種低概率的厄運會降臨在自己身上，他們輾轉尋找更好的醫院、更好的醫生，試圖推翻前麵的診斷。然而在北京解放軍總醫院的兒科專家那裏，結論再次得到證實。
長期關注罕見病的北京大學醫學遺傳學係副主任黃昱告訴八點健聞，Menkes綜合征幾乎是他接觸過的罕見病中人數最少的，一度認為全國隻有個位數。實際上徐偉所在的病友群裏，算上已經“走了”的孩子家長，也不過四五十人。
黃昱曾在7、8年前見過一例患者。男孩約莫五六歲，非常瘦，頭發有明顯的脆卷特征，攤在父親的懷裏，連基本的眼珠轉動反應都幾乎消失殆盡，看上去與植物人無異。
更多的孩子，生命停留在3歲之前。疾病不僅會影響他們的正常發育，還會引起退行性神經病變，原本出生時還會抬頭會笑，不久連這些基本功能都慢慢消失。在不斷的感染接連侵蝕下，大部分孩子都曾多次進出ICU，直到體內某個器官率先衰竭，生命終止。
你可以將它理解為嬰兒版的阿爾茲海默症，現代醫學還無法根本性解決這一難題，目前的治療藥物和手段，最多隻能減緩腦部的退變，連維持都很困難，更遑論逆轉。
國際上，補充組氨酸銅常被用作對Menkes的對症治療。在境外，這種簡單的化合物通常以院內製劑的形式存在。國內也有醫生曾試圖推動組氨酸銅作為院內製劑，但囿於院內試劑整體收緊、行政審批手續繁瑣、兒童注射液要求更加嚴格，最終不了了之。於是，國內家長的常見選擇是，去台灣和美國的醫院拿藥。
在北京，醫生曾嚐試用雞尾酒療法補充微量元素為小灝洋治療，但半個月後，沒有任何起效的跡象。
不用陪護孩子的夜晚，這位父親在醫院門口的旅館裏輾轉反側，用翻譯軟件看國外論文，專業名詞一個嵌套一個，他就一個個去查意味著什麽，一個夜晚過去，手裏的文獻，往往隻艱難地進展了兩三段。
△ 徐偉記下的製備組氨酸銅的過程和用量的筆記。 （陳鑫攝）
如果不是新冠疫情斷了境外就醫拿藥的渠道，徐偉也許不會逼自己走上危險重重的自製藥之路。一開始，他還能找病友拿過期的組氨酸銅，然而，很快，過期藥也沒了。另一方麵，與媒體報道中常見的高價抗癌藥不同，因為患病人數太少，罕見病藥物的市場有限，做了不賺錢，鮮有藥企願意研發生產。
在那間小旅館，研究了能夠找到的所有關於Menkes和組氨酸銅的資料後，徐偉認定，這件事隻能靠自己，“如果僅僅指望醫生醫院或者靠國家來關注重視到這個疾病，對於我孩子來說基本沒有希望，第一，患病人數太少，沒有藥企願意做；第二，時間周期太長，很多罕見病孩子根本沒時間等。”
實驗
2020年6月，孩子還在北京住院，徐偉就動身前往上海尋找願意生產組氨酸銅的合作方。他不敢以患者的身份去聯係藥廠，便和朋友分別扮演罕見病藥物研發公司和醫藥投資人，試圖找外包公司尋求合作，為此，他還在自己原本的科技公司營業範圍裏增加了一條罕見病藥物研發。然而，衝到了對方公司樓底下，他們卻被前台認為不靠譜而拒之門外。
的確，彼時的徐偉，還在艱難地消化醫藥生化名詞，麵對對方企業一堆首席和博士提問時，隻能用一些簡單的語氣詞表示回應，不像後來，成為一個久病成醫的患兒家屬後，和對方麵對麵坐下來交流技術方案時，不會有人發現他並非技術出身。
最後，他們終於找到了一家肯接這個單子的製藥公司，對方羅列了一大串正規的藥物IND申報流程，光是前期最基本的化合物穩定性實驗，就需要80多萬元。
比錢更重要的是時間。即便孤兒藥能夠上市，也是幾年後的事了，但是孩子等不起。
3歲之前是嬰兒腦部發育的黃金期，也是大多數Menkes患兒的生存期。錯失了最佳的發育期，就像是前期沒打好根基的爛尾樓。
所以，徐偉一直在趕進度，他不僅要讓孩子活下來，還希望孩子能夠感知世界。化合物治標不治本，更多是為了延長孩子的壽命，等待有基因療法問世來徹底治愈疾病。
幸運的是，在拜訪的製藥公司同一園區，他們發現一座大樓裏有共享實驗室，場地人工各項費用租一天1.4萬元，隻需要兩天便可以合成組氨酸銅，而組氨酸銅有56天保質期。
在共享實驗室裏第一次合成了組氨酸銅之後，徐偉開始研究各種型號的設備，算下來，如果全部買國產，機器設備不到2萬元就能搞定，跟跑上海租用一次實驗室的各項費用加起來差不多。很快，各種設備儀器到位，他在家裏搭建起了簡易實驗室。
△ 徐偉的簡易實驗室，由雜物間改建。（陳鑫攝）
最開始，沒人相信他能做成，也沒人相信這個從未摸過生化試劑的家長能衝破製藥的高門檻。妻子的直觀感受是，如果那麽簡單，怎麽會沒有公司願意做？
一年多前，徐偉第一次在病友群提出自製藥的想法時，被同病相憐的家長毫不留情地駁斥，“這是有法律風險的。”一向嚴厲的父親講話更傷人，“你以為自己是科學家嗎？”“我賭你做不出來。”
那是孩子剛剛確診，求藥無門之際，身邊的親戚全都勸他放棄，舒舒服服地照顧孩子，讓他安安靜靜地走，就好了。還有親戚勸，趁他們還年輕，再生一個。
然而，徐偉還是決定，為孩子做藥，為了孩子能有一線生機，拚一下。
幾個月後，“藥”做出來了，需要測試安全性。徐偉買來三隻剛出生的小兔子注射，他想當然地將小兔子對比小孩子。第二天，小兔子死了。後來買了體重更大的食用肉兔，不同劑量注射了幾天後，兔子依然活蹦亂跳。
簡易版動物實驗做完後，進入人體驗證環節，便由徐偉親身試藥，妻子回憶當時，內心是惶恐的，對於完全沒有醫藥背景的丈夫做出來的藥，心裏難免存疑。
大人身上沒問題，給孩子注射更是格外小心的。標準劑量是0.5ml，而他們一開始隻敢減半用量注射0.2ml，兩周後，小灝洋的血清和銅藍蛋白指標沒有變化。徐偉有些失落，幹脆硬著頭皮給孩子直接上了0.5ml，兩周後再去測相關指標，終於恢複正常，檢測肝腎功能也無異常。
至此，橫在徐偉和孩子麵前的第一座大山——組氨酸銅，算是成功翻越。
指標
組氨酸銅做出來了，徐偉卻清楚地知道，這隻是對症治療的第一步。難點在於，組氨酸銅攜帶的銅離子很難穿透血腦屏障，無法輸送給大腦區域，也是因此，組氨酸銅很難讓孩子的腦部發育正常。
徐偉開始更深入地研究疾病機製。ATP7A基因片段對應1500個氨基酸蛋白、4500個堿基，兒子的基因突變在1141位多了一個a堿基，氨基酸翻譯過程中，翻譯到1/3處就斷了，幾乎無法生成具有活性的ATP7A蛋白。
就像是一個周而複始的惡性循環。徐偉認識到，“哪怕用組氨酸銅，組氨酸也沒辦法把銅攜帶到細胞內，就算進入到細胞內，也沒辦法把二價銅離子轉換成可被利用的一價銅離子，即便轉換完成，也沒辦法把銅離子泵送給多種銅依賴性酶，以實現酶的金屬化過程……整個機製非常複雜。”
幸而，國外對於Menkes疾病的探索已經積累了研究成果，嚐試各種銅絡合物治療的動物試驗，其中，抗癌藥伊利司莫在Menkes小鼠身上的試驗結果已經於2020年5月發表在《科學》雜誌。小鼠實驗結果表明，與組氨酸銅對照，伊利司莫銅的使用，有效阻止了小鼠有害的神經退行性變化，從而提高了實驗鼠的存活率。
而病床上的小灝洋，使用組氨酸銅後，雖然血清和銅藍蛋白等指標有所好轉，但腦電波異常卻依然存在，腦電圖報告裏的慢波和棘波，提示著孩子在不遠的將來隨時可能發生癲癇等症狀。
確診之初，徐偉就知道組氨酸銅有廣泛用於人體的經驗，還有更前沿的課題組在用抗癌藥伊利司莫與銅的絡合物治療Menkes小鼠。當組氨酸銅的問題解決之後，順位來臨的便是伊利司莫銅，這一次，難度更大、成本更高。
孩子的病情不等人，他沒有時間權衡利弊，隻能直接付諸行動，“至少又有一種方法可以去嚐試，最絕望的是一點辦法都沒有”。
使用自製藥的同時，他們也如同許多身處絕境中的絕症病人一樣，一邊相信循證醫學，一邊盲目地嚐試著各種可能的偏方。聽說內蒙古包頭有專治小兒腦癱、紅斑狼瘡的民間遊醫，聲稱有獨門的中藥偏方，就去問問；一位福建泉州家長提到當地針對小兒腦癱的按摩十分有效，立刻帶兒子過去住了1個半月……然而，所有這些嚐試的最終都收效甚微。
因為吞咽功能不好，兩歲的孩子至今隻能吃米糊，且極容易被噎到。今年4月在泉州時，小灝洋身體一下子反弓起來，整張小臉瞬間變青，硬邦邦的，眼睛也開始翻白。徐偉上來就按壓他的胸，又對著他嘴吹氣，還是沒反應。那時候他腦海中已經閃過最壞的場景，那天晚些時候如何在殯儀館送走孩子。
徐偉自嘲，生死攸關的瞬間都隻能算得上孩子得病的小插曲，他說，希望用體外補銅的方式讓孩子等到這種疾病真正能被治愈的那一天，從根上治愈，從基因水平上治愈。
徐偉和病友中已經有醫學背景的家長一起完成了伊利司莫銅的製備。從國外購進助溶劑，原料藥公司購買伊利司莫銅化合物，根據論文裏的方法製成一瓶瓶透著光亮的橙棕色液體。
△ 冰箱裏存放著組氨酸銅（藍色）和伊利司莫銅（棕色）。（受訪者供圖）
他先是按照組氨酸銅皮下注射的方式給藥，很疼，鼓了一個包，好幾天都消不下去，隻能改成靜脈注射的方式。這不僅意味著他需要去學習靜脈穿刺，更為重要的是，靜脈注射劑的用藥要求更為嚴苛。
對於這個父親的嚐試，北京協和醫院原藥劑科主任張繼春直接對八點健聞表示了對於藥品安全性的擔心，“作為靜脈注射劑生產都是非常嚴格的，加的助溶劑是否是藥用規格，加的量都有嚴格規定，自己製作藥品誰也不會表態可以用。”
徐偉也知道其中風險，然而，孩子等不起。
一切都在風險中摸索著前進。伊利司莫銅5ml的注射量是根據論文和藥理特點計算出來的。考慮到使用劑量不小、靜脈給藥的充分性，他在使用伊利司莫銅時停了組氨酸銅，結果孩子的銅藍蛋白指標嘩嘩嘩直往下降。進一步查了機製之後，他發現伊利司莫反複穿越細胞運輸銅的機製，需要同時補充組氨酸銅。
這算是一次試錯的小插曲。伊利司莫銅用了3個月後再去複查，孩子腦電圖恢複正常了。
不過，徐偉和妻子也都不得不承認，所謂的進步，隻能體現在檢查指標的正常上，但已經錯失的黃金發展期，疾病的演變，卻是不爭的事實。
時間在他身上仿佛是靜止的。除了身高和體重少許增長，2歲多的小灝洋所有行為都和6個月剛發病時無異，隻會小幅度地動動四肢，發出幾聲哼哼或笑聲，努力換取的維持現狀在與同齡人對比時更顯蒼白。
進退
基因治療，是徐偉此行前往杭州參加罕見病大會的主題。對疾病機製研究得越深，他愈發意識到，對於單基因遺傳病，沒有一種化合物敢於挑戰人類幾千年來優勝劣汰的基因，終極治療方案一定是基因療法。
在那場大會裏，徐偉參加了罕見病藥物研發、罕見病基因治療兩個分論壇。在下午和專家交談的茶歇環節，他了解到可以用於定點刪除兒子重複突變堿基的工具和技術路線，如果這些想法能成真，那便是可以賦予兒子新生的基因療法。
外人與徐偉交談時，常常感歎於這位父親的“瘋狂”，同學間吃飯也直呼這件事是奇跡。而徐偉自己卻覺得，做到這些不是因為自己聰明，這隻是一個父親被逼無奈，困而學之，竭力救治自己孩子的故事。
做實驗時，這位隻有高中學曆的父親像是一個沉浸在生化世界裏的素人科學家，經常鼓搗著生物化學試劑直至深夜。不在實驗室，他就成天泡在書房的電腦前，用穀歌翻譯器查看關於Menkes的最新研究進展。一個以“徐灝洋”命名的文件夾裏，分門別類地記錄著關於這種疾病的一切，這也許是Menkes中文資料保存最全麵的地方。
在研究自製藥的同時，徐偉重拾課本，去年，他報名了成人高考，而將來的目標是“參加研究生考試，去真正的實驗室，了解涉及兒子疾病的方方麵麵，尤其是分子生物學”。這位父親希望，係統性學習能為將來針對兒子疾病的基因治療打下基礎。
△ 徐偉買來的生化醫學專業大學教材，希望通過係統學習為治療孩子疾病打下基礎。（陳鑫攝）
這份罕見的人生嚐試看上去像一份有些不真實的履曆。但實際上，國外很多孤兒藥最開始的研發都是從患者來推動的，罕見病患者或家長間會互相聯係，組成NGO，然後籌集資金，聯係藥廠去研發新藥。
而在病友群裏，願意投資和支持徐偉去到處找藥甚至找藥廠研發新藥的人，少之又少。大部分父母，隻求把孩子照顧好，安安心心陪他們走完注定會提早結束的人生旅程。
病友群裏的家長們不時會分享自家孩子的照片，交流日常起居的生活細節。孩子媽媽有時候覺得，所有孩子看起來幾乎長得都是一樣的，皮膚很白，雙眼無神，嘴巴微張，顎骨很高，有一點像腺樣體麵容，躺在床上幾乎不動。
見多了生死的醫生或許知道，這樣的孩子，即使救過來也是智力缺陷，生活無法自理……況且，組氨酸銅隻能緩解，並不能治愈，希望的背後還是絕望。
外界看來，這是一起不折不扣的悲劇，但徐偉強迫自己不這樣去想，而是尋找每件事的意義，至少，要讓孩子的生命有意義。
9歲那年，徐偉在廣西出過一場車禍，童年時劫後餘生的痛苦經曆，讓他更注重活在當下。他說：如果人生走到盡頭，不想留下遺憾，自己沒有竭盡全力救兒子。
放棄的念頭，每天都會出現，抱著兒子睡覺的時候，夫妻意見不合鬧離婚的時候，父母對孩子不管不顧的時候，實驗遇到困難的時候，專家提示這些行為很危險甚至是不可能的時候……
然而，所有這一切的堅持，在看到弟弟被姐姐逗得“咯咯咯”笑個不停、小胳膊小腿興奮亂動的時候，在抱著兒子坐在電腦前查論文的時候，在女兒用稚嫩的語氣說出“一定可以治好洋弟”的時候，一切嚐試都是值得的。
小灝洋2歲時，徐偉帶他到北京的醫院複查，很發愁地問醫生，“我的兒子隻會笑，也沒體驗到太大的改善。”
不料被醫生反問，”你還要怎麽樣？在我一年前看來，你孩子今天根本不可能像現在這樣，還會笑還會動。”
在醫生看來，小灝洋已經算是Menkes疾病的奇跡。徐偉說，盡管孩子的基因突變點位造成的功能缺陷屬於最嚴重的經典型Menkes，但從住院頻次、感染或者癲癇發作的情況來看，他比大多數孩子要好一些。
相熟的醫生一路看著徐偉對疾病的認知理解越來越深刻，合成了組氨酸銅和伊利司莫銅，得知他隻有高中畢業時，直呼“佩服”。聽聞這位父親的自製藥經曆後，張繼春也感慨：“他能做到這一步，可以說是奇跡了”。與此同時，她同樣反複強調，這種方法，可以理解，卻不合規。
作為個人，張繼春同情罕見病家庭的遭遇，而且也沒有治療方法，隻能任由病人“死馬當活馬醫”。但從專業角度，她認為，不管是從藥物監管還是臨床使用層麵，都不會鼓勵這種行為。
Menkes首次被提出是在1962年，我們不知道這種疾病何時會被攻克。隨著醫學技術的進步，全球信息網絡的發達，這一天也許很快就來。
也許有一天，一個頭發卷脆、體內缺銅的孩子出生後，能夠和普通嬰兒一樣牙牙學語、滿地亂爬，長大後肆意在操場上奔跑，公平地參加考試和競選工作崗位，體驗人生的喜悅與苦難。畢竟，活著是每個人與生俱來的權利。
華客新聞 | 時事與歷史：一個父親的抉擇：鋌而走險，還是看著孩子死去
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