起個大早趕個晚集 國產mRNA新冠疫苗難補技術差距

起了個大早，趕了個晚集。技術突擊，短時間難補曆史差距

mRNA國產新冠疫苗再次進入大眾視線。

在短短一周內，除去討論複星醫藥代理BioNtech的複必泰是否能在獲批之外，國家藥監局紮堆批準國產mRNA新冠疫苗的臨床試驗批件。

2022年3月，全國各地突發疫情“倒春寒”，國內新增確診病例和無症狀感染者很快超過10萬例，多地迎來比2020年武漢疫情時更嚴格的封控。這時，已投入研發兩年但無新消息的的國產mRNA新冠疫苗領域，再次迎來多藥企紮入賽道的消息。

4月3日，石藥集團稱其新型冠狀病毒mRNA疫苗獲臨床許可，4月4日，康希諾生物稱其開發的mRNA新冠疫苗已獲臨床試驗批件，4月7日，雲頂新耀宣布與華潤醫藥合作加速mRNA疫苗開發和商業化。

4月上旬，國家藥監局在24小時之內，一連批準了兩款國產mRNA疫苗臨床試驗，雲頂新耀license
in的mRNA疫苗平台又有了新動作，種種跡象無不顯示著mRNA這條新技術路線疫苗正在加速落地。

但審批臨床試驗，隻是萬裏長征第一步。

Moderna和輝瑞mRNA新冠疫苗的成功，是mRNA領域幾乎顆粒無收近半個世紀後的唯一成果。格列衛的研發負責人彭彬曾向深藍觀表示，上世紀七十年代，在抗癌藥領域曾有大批公司紮堆研發核酸藥，卻因為無法解決核酸藥突破人類細胞膜的問題，全部失敗。

而在中國，mRNA領域的積澱更少，一直到2019年底，mRNA都是一個十分冷僻的賽道，技術上還存在很多壁壘，而海外的mRNA藥企，在九死一生後，遞送技術的專利方麵布局已相當完善。

因此，即使在頂層加速推動和眾多醫藥行業人士的呼籲下，國產mRNA還有序列設計和遞送係統兩大難題亟待解決，生產端不少環節仍依賴進口。如果成本這一塊沒辦法做到規模化降低，那麽mRNA疫苗的大規模接種，很難真正實現。

複星疫苗大棋局的中止

提起mRNA疫苗，有一個繞不開的角色，就是複星醫藥代理BioNtech的複必泰。

複星醫藥的mRNA新冠疫苗有了新進展的好消息，還停留在2021年7月，當時複星醫藥董事長兼CEO吳以芳在股東大會上表示，國家藥監局對複星mRNA新冠疫苗“複必泰”的審定工作已經基本完成，專家評審已經通過，目前正在加緊進行行政審批階段。

根據吳以芳當時的說法，複星醫藥與藥監局在溝通方麵很通暢，有關部門對mRNA新冠疫苗的審批也抓得很緊，並已與德國藥企BioNTech提前啟動生產準備工作，一旦獲批，mRNA新冠疫苗馬上就能供應到國內。

不過，從此以後卻沒有了更具體的新消息，複必泰在港澳台接種超2200萬劑，但國內的獲批事宜遙遙無期。最新的消息是，複星國際執行董事、聯席CEO陳啟宇在近日
舉行的複星國際線上業績說明會上透露，複星mRNA新冠疫苗在內地上市的審批工作仍在積極溝通中。

起了個大早，趕了個晚集。

複星醫藥當初在第一時間突破了BioNTech，搶在輝瑞前一步取得mRNA新冠疫苗在大中華區的代理權，但在當時，複星醫藥一定沒想到故事是這樣展開的。

在2020年3月，複星醫藥與BioNTech達成mRNA新冠疫苗，2020年8月，複星醫藥開始BNT162b1的Ⅰ期臨床試驗。不過，就在同年11月，工藝方麵經驗更豐富的輝瑞宣布BNT162b2的III期臨床數據，且有效率達到90%以上。12月，美國FDA
正式批準BNT162b2緊急使用。

於是，複星醫藥快速調頭，開始推動BNT162b2在國內的橋接試驗。2020年11月13日，BNT162b2在國內的臨床試驗批準，在當年進博會上，吳以芳已經向媒體談到了疫苗產能和冷鏈的問題，所有人都在摩拳擦掌迎接進口mRNA新冠疫苗到來。

2021年5月，複星醫藥與BioNTech宣布在國內成立合資公司，進行mRNA新冠疫苗的本地生產及商業化；7月，複星醫藥對外宣布專家評審已經通過。

不過到了8月複星醫藥的中報時，複星mRNA新冠疫苗的狀態變成了“仍處於II期臨床階段”，轉眼小一年過去，正當業內都默認獲批無望時，2022年3月，上海疫情來勢洶洶。

2022年3月29日，上海發布《上海市全力抗疫情助企業促發展的若幹政策措施》，其中提出“支持新冠病毒疫苗和治療藥物進口”，當日，複星醫藥收漲7.78%，二級市場對複星mRNA新冠疫苗的獲批似乎又看到了希望。

從兩年前的11月算起，複必泰肯定完整地走過一個新冠疫苗的審評周期，但也許是藥監局有自己的顧慮，需要複星用更多的數據去驗證。但隨著政府層麵多次提及mRNA疫苗，新一輪的審評周期肯定會重新提上日程。

mRNA的國產化進程

一個是產業鏈可控，另一個是規模化帶來的低成本，這使得本土mRNA疫苗必須被提上日程。

從今年4月開始，多個國產mRNA疫苗紛紛傳出新動向，目前，一腳踏進mRNA新冠疫苗領域的企業有超過10個。

4月3日，石藥集團稱其開發的mRNA新冠疫苗已獲國家藥監局批準開展臨床研究。

此前石藥並沒有任何疫苗產品報過上市或臨床，但石藥集團在2019年4月份成立了一家叫巨石生物的子公司，公開信息顯示是一家圍繞生物製品開發的企業。去年年底，巨石生物落地了一個重組蛋白醫藥產業園項目，石藥的mRNA項目由石藥中奇核酸研究院主研，生產大抵上也是基於這家子公司所在的技術平台。

4月4日，康希諾生物稱其開發的mRNA新冠疫苗已獲臨床試驗批件。

康希諾於2020年5月與與加拿大Precision NanoSystems（PNI）聯合宣布利用後者的mRNA 技術平台開發
mRNA-LNP 疫苗。康希諾本身有著完整的臨床測試及試驗的平台，有新技術嫁接進來，落地速度也不會慢。

此前，行動最快的是沃森/艾博生物的mRNA新冠疫苗ARCoV。ARCoV在國內三期臨床的現場工作基本結束，正在進行數據整理和持續血清檢測。今年1月，沃森/艾博生物公布了其mRNA新冠疫苗ARCoV的Ⅰ期數據，業內普遍認為，僅從Ⅰ期臨床數據來看，ARCoV轉陽率低、不良反應率偏高。

不過，考慮到ARCoV是以新冠病毒RBD蛋白為抗原，中和數據略低情有可原。以RBD蛋白為抗原這一特性，還有其獨特的優勢：麵對變異毒株，效果降低幅度較小。

除了艾博，沃森今年年初，和複旦大學生科院教授林金鍾孵化的藍鵲生物合作，宣布共同開發新的mRNA新冠疫苗。和艾博一樣，藍鵲提供idea，沃森提供後續的臨床及商業化。

艾美生物的mRNA新冠疫苗LVRNA009於 2021年3月在國內獲批臨床。

艾美的mRNA技術平台來自於2021年6月收購來的麗凡達，後者創始人曾任Biogen高級科學家。今年1月，艾美生物公布Ⅰ期臨床試驗結果，該疫苗的活病毒中和抗體幾何平均滴度(抗體滴度計算方式)為：成人低劑量組第56天的GMT為576.6，成人中劑量組第56天的GMT為1591.2，成人高劑量組第56天的GMT為845.7。

此外，智飛於2020年入局的深信生物，也參與新冠mRNA疫苗布局，後者的創始人李林鮮博士曾是Modenra創始人Robert
Langer的學生；嘉晨西海先後和歐林生物、天境、康泰以及君實簽署了mRNA疫苗研發合作協議，但目前大都還處於臨床前階段。

相比於傳統藥品，新冠疫苗的開發有國家藥監局新冠疫苗專班牽頭，審批流程效率要高得多，在這種有審批資源加持的情況下，先布局的疫苗公司有著一定的先發優勢。

國內mRNA的曆史短板

mRNA技術雖然曆史悠久，但真正能落地到應用層麵，也就是這兩年的事情。而中國因為本身生物醫藥行業起步時間不長，對於mRNA整個產業鏈，和國外相比自然也有很長一段差距。

相比海外，國產mRNA疫苗企業研發創新力和人才沉澱少。西南證券一份研報指出，mRNA疫苗核心生產流程有3步，分別是mRNA的製備、LNP遞送結合以及規模化生產。

而這其中，mRNA序列構建的難點核心在於找到一個最適合成藥的序列。序列結構決定疫苗的質量，包括抗原蛋白結構、免疫原性及穩定性，這其中涉及大量的基因組學和結構學知識。

遞送係統的難點是如何去找到最合適的可結合的LNP；與此同時，還需要滿足後麵可以規模化生產，是目前mRNA產能擴張的一個瓶頸。

總體來說，要麵臨考驗的不止是技術，還有整體上中下遊產業鏈的完備和匹配程度。

目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流遞送係統都是LNP係統，這個係統的專利屬於Arbutus等少數幾家歐美企業和機構。LNP遞送係統下的mRNA藥物，可以直接進行靜脈注射。

也就是說，後繼的mRNA新冠疫苗，如果不采取LNP係統，就要自己研發新係統。斯微生物目前采用的係統是納米材料(Lipopolyplex,LPP)遞送係統，具體的效率還需要等斯微生物疫苗的臨床數據結果出來後綜合研判。

雖然在本土mRNA疫苗產業鏈上，大家都會提各種上下遊代表性的上市公司，但無論是做質粒的金斯瑞，還是做遞送係統的艾博以及斯微，都隻是剛剛把其中的某一個環節成熟產業化。其他生產製備環節裏，大多要麽還是停留在技術攻堅階段，要麽仍大量依靠進口。

mRNA技術的關鍵、著名的LNP遞送係統專利就歸於Moderna。一位疫苗公司高管接受深藍觀采訪時提到：目前主流基於LNP的遞送技術核心專利權都做得很紮實，後來的疫苗公司要去做很難不會侵犯別人的專利。

現在但凡是要投資mRNA的，肯定都會問你的遞送技術和兩家頭部（Modenra和BNT）公司有什麽區別。

除了技術壁壘外，國內mRNA疫苗的生態環境還不完備，大部分mRNA藥物研發所需原材料和設備需進口。要實現mRNA技術全產業鏈的突破，還需要很長時間。

而這就回到一個問題上：退一步講，即使複星的疫苗獲批，mRNA因為其苛刻儲存條件和生產成本，如何在國內mRNA生產產業鏈不完備的情況下，應用到大規模序貫接種中去，這其中的預算，誰來出？

這些問題，大概還需要在國產mRNA借著監管和市場共同推動的過程中去一一解決。