據中國臨床試驗註冊中心網站信息，2022 年 9 月 26
日，石葯集團註冊了奈瑪特韋片（nirmatrelvir）的相關臨床試驗。
註冊信息顯示，該試驗目的旨在評價石葯集團中諾葯業生產的奈瑪特韋片與輝瑞 Pfizer Manufacturing
Deutschland GmbH 生產的參比製劑奈瑪特韋片的生物等效性。
中國臨床試驗註冊中心網站截圖
所謂參比製劑（reference listed
drug，RLD），指的是仿製葯開發時作為被仿製對象的對照藥品，一般採用境內外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數據的原研藥品。
而生物等效性（bioequivalency , BE
），則是指同樣試驗條件下，等量仿製葯和參比製劑在生物體內吸收程度和速度等指標的差異情況。如果兩者差異在一定範圍內，通常認為兩種藥物安全性、有效性相當。
奈瑪特韋片為 PAXLOVID 主要成分
石葯集團此次仿製奈瑪特韋片，是輝瑞研發的新冠口服抗病毒藥物 PAXLOVID
的主要成分之一。
PAXLOVID
包括奈瑪特韋（nirmatrelvir，PF-07321332）和利托那韋（ritonavir）兩部分，其中奈瑪特韋是一種新冠病毒的
3CL 蛋白酶抑製劑。
奈瑪特韋分子結構
圖源：參考資料 1
新冠病毒是蛋白質包裹的單鏈 RNA 病毒，在複製過程中，RNA 先會編碼出 2 個大的多聚前體蛋白和 4
個結構蛋白。多聚蛋白需要經過蛋白酶水解產生短的、非結構蛋白，促進病毒複製。
在水解過程中，起到關鍵作用一種酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。而奈瑪特韋可以通過抑制 3CL
蛋白酶，從而阻止新冠病毒的複製。
奈瑪特韋對病毒的抑制活性較強，在表達 ACE2 蛋白的人氣道上皮細胞、HeLa 細胞和 A549 細胞中，PF-07321332
的半抑制濃度 IC50 分別為 62、99 和 56 nM。（IC50 越低，活性越強。對比來看默沙東 Molnupiravir 的
IC50 為 220 nM，吉利德 Remdesivir 則是 651 nM）
而奈瑪特韋滲透性和口服吸收利用度很低，主要經 CYP3A4（細胞色素 P450 3A4 酶）代謝，因此，加入強
CYP3A4 抑製劑利托那韋后，可以有效提高奈瑪特韋的治療濃度。
圖源：參考資料 2
根據輝瑞披露的 II/III 期研究數據，與安慰劑相比，在癥狀發作后三天內接受 PAXLOVID
治療的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了 89%；在癥狀出現后 5 天內接受 PAXLOVID
治療的患者，住院或死亡的風險與接受安慰劑相比降低了 88%；對於 65 歲或以上患者。PAXLOVID 可將相對風險降低
94%。
圖源：輝瑞官網
今年 2 月，PAXLOVID 獲得國家葯監局附條件批進口註冊。3 月更新的新冠肺炎診療方案第九版中，治療方案增加了
PF-07321332/利托那韋片（即 PAXLOVID），並納入醫保支付。
國家葯監局官網截圖
首個國產仿製 PAXLOVID 或將問世
3 月 17 日，日內瓦藥品專利池（MPP）在其官網宣布，35
家企業已與之簽署協議，可仿製生產輝瑞新冠口服藥「奈瑪特韋/利托那韋片」（PAXLOVID）的成分之一奈瑪特韋。
這 35 家企業中有 5 家中國葯企，分別為：華海葯業、普洛葯業、復星醫藥、九洲葯業、上海迪賽諾。根據協議，在 WHO
認定新冠傳播為國際關注的突發公共衛生事件期間，輝瑞公司將不會向這些企業收取該葯的專利稅。
而根據協議規定，此舉是為了擴大輝瑞新冠口服藥在 95
個中低收入國家的可及性，而其中並不包含中國——也就是說，上述獲得仿製葯生產許可的中國企業，所生產的 PAXLOVID
也不能在中國地區進行銷售。
圖源：MPP 官網
今年 8
月，華海葯業發布公告稱，已與輝瑞就新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）簽署了本地化生產協議。華海葯業將在協議期內（5
年）為輝瑞公司在中國大陸市場銷售的新冠病毒治療藥物 PAXLOVID 提供製劑生產服務。
根據協議條款，輝瑞公司提供奈瑪特韋原料葯與利托那韋製劑，華海葯業負責奈瑪特韋製劑生產，並完成組合包裝；合作範圍為在中國大陸市場銷售的
PAXLOVID。
華海葯業官網截圖
對於 PAXLOVID 的另一成分利托那韋，此前已經通過利托那韋仿製葯一致性評價的歌禮葯業，於今年 10 月發布公告，宣布與輝瑞就
PAXLOVID 簽訂利托那韋的授權和採購協議。
公告稱：在有效期 5 年時間內，「將非排他性地授權輝瑞中國在中國大陸使用歌禮的利托那韋片部分註冊資料用於新冠藥物
PAXLOVID，並為輝瑞中國在中國大陸生產和供應利托那韋片。」
根據以上信息，目前，國產葯企要麼不具備在中國大陸銷售 PAXLOVID
的許可，要麼與原研葯企合作，負責生產、組合包裝，而藥物核心成分奈瑪特韋的原料葯依然由輝瑞提供。
此次石葯集團登記的奈瑪特韋片相關臨床試驗為「奈瑪特韋片 150mg
隨機、開放、兩製劑、單劑量、三周期、三交叉健康受試者空腹及餐后狀態下生物等效性試驗」。
研究於樹蘭（杭州）醫院開展，計劃實施時間為 2022/9/24～2023/4/1，招募年齡 18～59
周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態下單次口服受試製劑奈瑪特韋片（規格：150mg/片，石葯集團中諾葯業（石家莊）有限公司生產）與參比製劑奈瑪特韋片（規格：150mg/片；Pfizer
Manufacturing Deutschland GmbH
生產）的葯代動力學數據，評價空腹及餐后狀態口服兩種製劑的生物等效性。
該試驗註冊日期為 2022 年 9 月 26 日，最後更新日期為 2022 年 11 月 25
日，研究所處階段標註為：「其他」。
中國臨床試驗註冊中心網站截圖
除了奈瑪特韋，石葯集團同時還申請了 PAXLOVID 另一成分利托那韋的生物等效性試驗。
根據中國臨床試驗註冊中心網站信息顯示，另一項研究為「利托那韋片 100mg
隨機、開放、兩周期、兩交叉健康受試者空腹及餐后狀態下生物等效性試驗」，計劃實施時間為
2022/6/15～2022/12/31，招募年齡 18～59
周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態下單次口服受試製劑利托那韋片（規格：100mg/片，石葯集團中諾葯業（石家莊）有限公司生產）與參比製劑利托那韋片（規格：100mg/片；AbbVie
Deutschland GmbH&Co.KG 生產）的葯代動力學數據，評價空腹及餐后狀態口服兩種製劑的生物等效性。
如果石葯集團的兩項生物等效性試驗進展順利，首個國產「PAXLOVID」可能不久后在國內上市銷售。
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