瑞德西韋（Remdesivir）把全國人民對一項臨床試驗的關注度提升到了史無前例的高度。但隨後，被大眾給予厚望的瑞德西韋卻傳出臨床試驗患者入組不足的消息。
除了瑞德西韋在臨床試驗上設置的較高門檻外，至今已有接近300項新冠肺炎臨床試驗在中國臨床試驗注冊中心上登記，這無疑會起到“分流“作用。
但這近300項中，也不乏太極拳、中藥注射液、大豆提取物等治療手段，無論是在醫藥產業內部還是普通大眾中都產生了不少質疑聲。
那麽，這些“神奇”的臨床試驗都是如何誕生的，又是如何“一窩蜂”而上亂成了“一鍋粥”？
非傳統意義的臨床試驗
實際上，目前開展的絕大多數針對新冠肺炎的治療性臨床試驗都並非大眾傳統認知中的臨床試驗。
臨床試驗一般根據發起者不同被分成兩種，一種是製藥企業申辦的研究 ( industry-sponsored
trial，IST)，另一種則是由研究者或學術機構發起的臨床研究( investigator-initiated clinical
trial，IIT)。
北京中衛保險經紀總經理曹麗君對界麵新聞記者介紹，後者的研究範圍往往是前者未涉足的領域，雙方並行互為補充，從而更好地推進藥物研究的深度和廣度，更多地獲得研究數據，為循證醫學提供依據。
而目前上報至國家藥監局藥品審評中心（CDE）並獲準開展臨床試驗的藥品實際上僅有瑞德西韋、法維拉韋（法匹拉韋）、BDB-001（C5a單抗）與CAStem細胞注射液。
其他無論是氯喹、托珠單抗、克力芝、阿比多爾或者是太極拳等臨床試驗，都屬於“研究者發起的臨床研究”。根據申辦流程，本就無需上報國家藥監局藥品審評中心，這是由其自身性質所決定的，並不會單因為審批流程的異同而決定其研究質量高低，如在國外就曾有過許多研究者發起的臨床研究取得了重磅研究成果。
中國臨床試驗登記網站上登記的部分新冠肺炎臨床試驗
之所以會出現研究者發起的臨床研究這種形式，藥物研發從業者柯楠對界麵新聞記者解釋了原因——製藥企業的逐利性，使得一些已上市的老藥品、患者人數少的藥品（如罕見病）、或者是患者普遍支付能力差的藥品缺乏繼續研究的動力。這種情況下，一些醫院醫生、特定研究機構甚至是監管機構，則會發起相關臨床研究。臨床研究的範圍常常是製藥企業申辦的研究未涉及的領域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等，起到填補空白的作用。
但在國內，藥品臨床試驗質量不高早已為業界詬病多年。
2015年後，原國家食藥監總局針對製藥企業發起的注冊性臨床試驗要求更加嚴格，但研究者發起的臨床試驗由於不需要提交藥監等監管機構審核，質量依然是參差不齊，難言樂觀。
曹麗君認為，研究者發起的研究中，“研究者”既是申辦方又是研究者，需要對研究質量、風險管理、受試者權益、財務控製、研究數據的真實性等負責。但是其監管體係模糊。對於研究者發起的項目，並沒有明確的管理規定，很多依靠研究者或者機構管理者的經驗判斷，為管理增加了難度。
在新冠病毒疫情大規模爆發後，短時間內湧現了大量研究者發起的臨床研究。締脈生物副總裁劉熠對界麵新聞記者分析，研究者發起的臨床研究立項啟動相對比較快，在疫情初期能促進快速啟動一係列臨床試驗，探索對抗新冠病毒的、不同嚴重類型患者的治療手段，來指導臨床診療方案的建立。但是，這也很快暴露了突發公共衛生危機壓力下臨床試驗的上馬缺乏有效的協調機製的問題。
研究者發起的臨床研究立項速度快的原因在於，從流程上看，研究者設計出方案後僅需提交給醫院倫理委員會審核通過即可開展研究。
根據2018年修訂的（藥物臨床試驗質量管理規範》（GCP），倫理委員會應分別有醫藥相關專業人員、非科學專業背景人員、非臨床試驗單位成員，並有不同性別的委員，至少5人組成。所有成員均有倫理審查的培訓和經驗，能夠審查臨床試驗相關的倫理學和科學等方麵的問題。
柯楠表示，為了保護患者安全、盡可能減少風險，倫理委員會實際上承擔了類似國家藥監局藥品審評中心的“把關人”角色，一般來說倫理委員會中還需要有統計師與律師背景人員。
但看著各種一擁而上而又光怪陸離的治療手段，不得不使人產生懷疑，一些倫理委員會有沒有起到“把關人”的作用，或是僅僅是一枚“橡皮圖章”。
存在兩大問題
劉熠認為，短時間內大量出現的臨床試驗會造成有限的臨床試驗資源不能有效分布和利用，比如真正有價值研究的入組速度卻得不到保障。由於缺乏有效臨床研究管理和足夠的臨床研究資源，可以預見有部分研究甚至無法按計劃完成。
很重要的一個原因是，由於臨床試驗的發起人一般都僅有臨床型專家，對於研究用藥本身的藥學和臨床前數據的專業程度有限，部分藥物大跨步進入臨床試驗階段，而其立題依據是不夠充分的。同時相當一部分的研究樣本量很小，研究設計開放性居多，無法提供高質量的臨床證據指導用藥。
簡單而言，藥物篩選與臨床試驗方案設計的不合理，是目前大量的研究者發起的新冠肺炎臨床試驗所存在的兩大問題。
藥物篩選主要基於藥理來展開，柯楠表示，概念驗證（proof-of-concept）與機製證明是在藥品拓展適應症時所必須的過程，例如研究瑞德西韋是因為它抗病毒的藥物機製，安全性也是得到證明的，研究托珠單抗治療細胞因子風暴也是因為這款藥有獲批類似的適應症。
但目前看，許多臨床試驗都缺乏基本的概念驗證，或者其概念驗證是備受質疑。
如武漢大學中南醫院開展的“大豆水提物對新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 的臨床治療研究”被戲稱為“豆漿療法”；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院主持的400例確診病人參與的 “雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的隨機、開放、平行對照、多中心臨床試驗 ”；武漢人民醫院一項名為“霧化吸入喜炎平注射液治療新型冠狀病毒肺炎
（COVID-19）的臨床研究”；甚至一些太極拳、六字訣的臨床試驗。
綜合各類媒體報道與文獻資料不難發現，這些中成藥、中藥注射液、中醫、豆漿其基本都缺乏基本的治療新冠肺炎或是抑製新冠病毒的概念驗證，甚至連體外細胞實驗都未曾開展。
當然，缺乏概念驗證也並非“中字頭”藥物和療法所獨有，許多抗生素、幹細胞等藥物/療法也同樣如此。
一個典型案例便是武漢金銀潭醫院所注冊開展的一項“探究PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）和胸腺肽用於伴隨淋巴細胞減少的2019新型冠狀病毒感染重症肺炎患者的療效”的臨床試驗。
PD-1單抗是當下最熱門的腫瘤藥物，但多位業內人士對其是否存在治療新冠肺炎效果提出質疑。原因在於，從藥物機理上看，PD-1單抗的作用主要是激活與恢複T細胞功能，但新冠病毒在感染人體過程中不僅並沒有PD-1的參與，並且被激活後的T細胞也存在加重細胞因子風暴的可能，後者被認為是目前許多危重症新冠肺炎患者的重要死亡原因之一。
這也就不奇怪會有行業內人士質疑使用PD-1治療“思路是不是反了”，“可能反而會加重患者病情”。
僅設置2例對照的“豆漿療法”臨床試驗方案
在臨床試驗方案設計上，也出現了諸多質量不高的案例。最典型的依然是“豆漿療法”，其不僅整個臨床試驗各隊列入組患者人數都很少，令人匪夷所思的是對照組僅設置為2人，無論是從概率還是統計學角度，都難以看出2人的對照組的效力。而類似的僅設計幾十例的臨床試驗並不在少數。
不過，中國臨床試驗網站上最新檢索發現，這一臨床研究申請狀態已變更為“研究者撤銷”。
“豆漿療法”臨床試驗已被研究者撤銷
“臨床中相當一部分的研究樣本量很小，研究設計開放性為多，無法提供高質量的臨床證據指導用藥。”劉熠指出。
她認為，新冠肺炎的臨床試驗設計具備相當的挑戰性：首先從病理生理到疾病診斷上看，目前對於疾病本身還處在一個逐漸認識的過程，如締脈生物參與的幾個新冠肺炎臨床試驗方案便是“一邊在修改方案，另外一邊衛健委就又發布了新版的診療方案”；其次，不同嚴重程度患者的治療目的不同，需要分別進行討論，用不同的臨床評估指標來判斷；最後，針對疫情特殊的臨床診療狀態，在研究設計中也需要充分考慮可行性和可操作性。
“一個好的臨床試驗方案要寫兩三百頁，涉及如何分組，隨機、安全風險控製、試驗背景。”柯楠介紹，其所在的團隊光設計方案就需要4個專職人員至少工作兩三個月。他表示，隨機對照試驗（RCT）依然是臨床試驗的金標準，但目前也確實不是所有的研究者都有能力開展，在具備充足理由的情況下，針對新冠肺炎患者也可以開展單臂（即無對照）的、或者是非隨機對照的臨床試驗。
不過，臨床試驗設計的統計學效力和方法是否準確可行、對於藥物劑量、觀察指標，臨床終點的選擇上不僅應可以用統計學方法來比較，還應當對臨床具有指導意義，很多時候這些是需要強大的統計師團隊來完成的。但是，目前大部分一線醫生是否具備這一專業能力，要打上個問號。
此外，在當前疫情的特殊時期，實際操作中還麵臨著更多困難影響著一項臨床試驗的質量。曹麗君認為，臨床試驗有大量基礎和常規工作需要完成，而醫院往往沒有足夠的專職人員；很多研究者還有大量的臨床一線工作，其精力麵對大量的項目管理工作也有限。
實際上，在製藥企業開展的臨床試驗中，往往會聘請臨床合同研究組織（CRO）來進行臨床試驗的設計與運營，但據悉有臨床CRO參與的研究者發起的臨床試驗並不多，這主要是和研究規模、經費和研究者對於臨床試驗質量的觀念有關。
規範還應更詳細
毫無疑問，低質量的臨床試驗方案會產生低質量的研究結果，界麵新聞記者此前從業內獲悉一項數據：目前國內研究者已對外遞交超過150篇待發表研究，但退審的文稿高達90多篇，而美國研究者遞交了90多篇文章，卻隻有十幾篇被退稿。而美國目前的可供研究的患者人數也是遠低於國內。
而綜合各方信息可以大致總結出，行政幹預、經費驅動、發表研究的需求以及人情關係等是各類低質量的新冠肺炎臨床試驗不斷被立項、批準、運行的幾個主要因素。
更為現實的是，混亂的臨床試驗也會給疫情之中的患者造成傷害，一些患者如果入組一些明顯不合理的藥物臨床試驗，是否反而會耽誤治療、研究者又能否做好受試者保護，都是未知數。
這些亂象並非沒有引起重視。
世界衛生組織（WHO）此前召開的全球研究創新論壇上就曾對中國新冠病毒相關臨床試驗提出意見。WHO首席科學家Soumya
Swaminathan表示，如果中國的試驗設計沒有嚴格的研究參數標準，例如對照組、隨機分組和臨床結果的衡量標準，那麽這些努力將是徒勞的。
而最新發布的《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》也在事實上對研究者發起的新冠肺炎藥物臨床試驗提出了規範要求，包括限製“所使用的藥品應為已上市藥品”、要求給藥劑量“不超過現有藥品說明書的用法用量，預期人體內藥物濃度可以達到體外實驗換算到人體有效濃度”、明確醫療機構是臨床研究的責任主體、提出“醫院根據需要可聘請獨立於藥品供應方、參與臨床研究工作的醫務人員和患者的IDMC（獨立數據監測委員會），在臨床研究結束之前定期對研究進展情況進行評判”等。
不過，對於詳細的藥物篩選、臨床終點等具體問題，上述通知並未作出規範指導。
劉熠建議，應當集中資源集中解決重大的臨床診療問題，可以由監管機構、臨床專家和公共衛生專家聯合推薦高優先級選題；參照埃博拉疫情期間的國際操作，盡快建立研究多種療法、多種疾病或兩者的母方案（master
protocol）, 推動標準化的臨床研究方案，從而摒棄一些在研究設計上就有缺陷的臨床試驗。
她還表示，對研究者和倫理委員會的素質和資質需要有嚴格的審查和管控。在對全部研究者發起的臨床試驗無法做到統一監管的條件下，可以製定高風險臨床試驗的監管辦法。對臨床研究的立項、實施、數據管理、結果公布等，以及配套的硬件軟件給出明確指引。最後，對臨床試驗違規或造假等造成不良後果的處罰應有法律支持。
華客網：瑞德西韋臨床試驗缺患者 和太極拳及豆漿療法搶人(圖)