深度解讀：為什麽找出“零號病人”如此重要？

1935 年流感大流行期間，駐紮在惠靈頓軍營的威爾士衛隊士兵集體漱喉嚨防流感

被誤解的零號病人

1981年6月5日，美國醫生首次向全世界報告了一種奇怪的疾病，病人的免疫係統幾乎完全被摧毀了，導致大量平時很容易被壓製的病原體紛紛暴發。

第一批患者幾乎全都是生活在美國加利福尼亞州的同性戀，非常符合性傳播疾病的特征，於是美國疾控中心（CDC）立即接手了這個案子，並按照性病的模式展開調查。

對付任何一種新型傳染病，首先必須要做的就是盡快確定病原體。這項工作花了兩年多的時間才由兩家病毒實驗室分別獨立完成，後人將這個病毒命名為人類免疫缺陷病毒（HIV）。相比之下，新冠病毒（COVID-19）的發現隻用了大約兩個星期的時間，由此可見人類生物科技水平的發展是何等迅速。

幾乎與此同時，追蹤傳染路徑的工作也有了收獲。性傳染病和呼吸係統傳染病很不一樣，前者的傳播鏈條很容易建立，隻要患者不撒謊就行了。於是，研究人員很快就畫出了一張包括40多位同性戀患者的性關係圖，其中一位名叫蓋爾坦杜加（Ga?tan
Dugas）的空乘人員位於很中心的位置。此人並不是加州人，隻是一個經常路過加州的法裔加拿大人，於是研究人員在他的名字後麵標了一個字母O，意思是說這個人來自加州之外（Outside
of
California）。沒想到這張表格被一位記者看到了，他錯誤地把字母O看成了數字0，覺得這個數字很可能意味著此人位於傳染鏈條的起始點，於是便給他起了個外號，稱其為零號病人（Patient
Zero）。

這個外號非常形象，完美地契合了大眾對於傳染病的簡單想象，於是迅速傳遍了全世界，順便把杜加變成了千夫所指的罪人。當杜加於1984年因病去世之後，公眾又把怨氣撒在了他的家人和朋友身上，給他們帶來了無窮無盡的煩惱。

零號病人蓋爾坦杜加

比杜加一家更倒黴的是整個同性戀群體。報道這件事的媒體需要一個吸引眼球的名稱，便生造了一個新病名，稱其為與同性戀有關的免疫缺陷病（GRID）。這個名稱暗示同性戀者是這個病的罪魁禍首，於是針對同性戀群體的歧視行為迅速升溫，暴力事件時有發生。幸虧美國CDC很快發現異性性行為和不潔輸血也有可能傳播HIV病毒，並將這個病正式命名為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，中文翻譯成艾滋病），同性戀群體這才僥幸逃過一劫。

但是，零號病人這個名稱卻保留了下來，成為傳染病的標配。此後，每次遇到一種新的傳染病，媒體都會要求防疫部門追查並公布誰是零號病人，似乎隻有這樣才能給公眾一個交代。

讓人沒想到的是，全世界第一位零號病人卻在去世32年後被平反了。2016年10月27日出版的《自然》（Nature）雜誌刊登了一篇重磅論文，作者通過對當年保留下來的一批血樣進行的基因分析，發現杜加並不是HIV病毒的源頭，而是這個病毒的受害者，在他被感染之前，HIV病毒早就在美國流行了一段時間了。

研究結果還顯示，艾滋病絕不是1980年才從美國加州開始暴發的，而是早在70年代初期就從加勒比地區傳入了美國。傳染方式也很可能不是通過不潔性交，而是通過被汙染的血液製品，因為70年代時美國醫院所使用的血液製品大部分都來自海地。

這個例子充分說明，零號病人是一個被誤解的概念，傳染病不一定非得從某個具體的人開始流行，病原體完全可以通過多個源頭傳給人類。不但如此，即使源頭隻有一個，要想發現它也是一件極其困難的事情，很可能需要花費幾十年的時間，還不一定能成功。如果研究機構在證據不足的情況下輕易地公布所謂零號病人，或者相關媒體不加約束地對零號病人胡亂猜測，不但有可能製造冤假錯案，甚至還有可能誤導公共衛生部門，妨礙對新型傳染病的防控。

1983 年6 月，人們在曼哈頓的街道上舉行 同誌驕傲遊行， 遊行者舉著條幅，呼籲大眾多關注艾滋病研究

重要的索引病例

雖然零號病人這個概念存在很大問題，但追蹤傳染病源頭的工作卻仍然要做，這就必須引入一個新的概念來代替它。流行病學研究領域經常使用索引病例（Index
Case）這個詞來代表某特定群體當中第一個被發現的感染者，此人並不一定就是這個傳染病的第一位感染者，但在通常情況下，此人會被認為是該特定群體的核心傳染源，對傳染病的防控有著十分重要的意義。

曆史上最有名的索引病例名叫瑪麗馬倫（Mary
Mallon），她於1869年9月23日出生於愛爾蘭，後移民美國，在富人家裏當廚子。很快就有人發現，凡是她工作過的家庭，其成員很快就會染上傷寒。雖然她本人一直很健康，但還是被美國政府先後兩次強製隔離，加起來長達26年。她本人也被媒體稱為傷寒瑪麗，一輩子鬱鬱寡歡。

後來的研究表明，她是一位極其罕見的健康帶菌者，雖然體內攜帶了大量傷寒杆菌，但她卻沒有發病，這就是為什麽她一直不肯和疾控部門合作，並數次通過改名而逃過了隔離的原因。也正因如此，沒人知道她一生中到底感染了多少人，並導致了其中多少人的死亡。這件事充分說明，傳染病的傳播者很有可能是無辜的，他們不是故意這麽做的，我們不能輕率地對他們進行道德審判，這麽做很可能導致逆反心理，結果反而更糟糕。

類似傷寒瑪麗這樣的人還有一個更常用的名稱，叫做超級傳播者（Super-spreader）。杜加雖然不是零號病人，但卻是一名標準的超級傳播者。當年的非典（SARS）也有一個很著名的超級傳播者，他就是來自廣東省的劉劍倫醫生。劉醫生去香港參加婚禮，在位於九龍的京華酒店911號房間住了一個晚上，結果和他同住在9層的另外16名房客都被感染了。這些人離開香港後去了世界各地，病毒也跟著他們傳遍了全世界。

事後統計，全球8000多名非典感染者當中大約有一半人可以追蹤到劉劍倫這裏，其中大約550人不幸死亡，包括他本人在內，這個數字占到總死亡人數的70%，說明這株病毒確實相當厲害。

2009 年4 月28 日， 美國愛荷華州某養豬場的老板陷入困境， 因為 H1N1流感暴發，豬肉價格大幅下跌

如果把這4000多位感染者看作是一個單獨社群的話，那麽劉劍倫就是這個社群的索引病例。正是通過對劉劍倫的追蹤，研究者們才首次確定了非典的病原體是一種冠狀病毒，並摸清了這個病毒的傳播規律，為各項防疫政策的迅速出台奠定了基礎。當年針對杜加的研究也起到了類似的效果，這幾個案例充分說明了索引病例的重要性。

不過，劉劍倫醫生並不是第一例非典感染病例，他身上的那株極其厲害的非典病毒很有可能來自他看過的某位病人，但因為當時情況混亂，具體是哪一位已不可考。

對於非典的防控來說，找出第一個被傳染的病人非常重要，因為這是一種人畜共患病（Zoonosis），病毒很可能藏身於某種動物體內，很難被發現。但因為某種契機，這個病毒要麽發生了基因突變，要麽和另外一種病毒發生了基因重組，導致其具備了感染人的能力，從而跳過了物種分割線，進入了人類的世界。

此後，這個病毒仍有兩種可能性：第一，雖然它感染了某個人，但卻仍然不具備人傳人的能力，其結果就是被感染者死亡或痊愈，該病毒株從地球上消失，甚至沒人知道它曾經來過；第二，這個病毒已經具備了人傳人的能力，並從第一位傳染者開始擴散，這就是一種新型傳染病疫情的開始。流行病學領域將第一個具備人傳人能力的感染者稱為原發病例（Primary
Case），這是一個更為關鍵的概念，隻有找出原發病例，才能精準地描繪出這個傳染病的整個傳播鏈條。

2003年，在成都某醫院接受治療的SARS患者

關鍵的原發病例

一種全新傳染病的原發病例通常是很難確定的，比如非典的原發病例至今仍然沒有找到，這是因為防疫人員缺乏經驗，疫情初期一片混亂，第一個傳染者要麽已經去世，要麽已經自愈了，源頭無從查起。好在科研人員通過基因分析，找到了這個病毒在動物體內的藏身之處，並迅速關閉了果子狸交易市場，消滅了傳染源，再加上非典病毒本身的一些特征決定了它不太適合在人群中間傳播，我們才將疫情控製住了。

暴發於2009年的那次豬流感就有些不同了。因為防疫人員對付流感較有經驗，很快通過倒推傳播鏈的方式找到了一個名叫埃德加赫爾南德茲（Edgar
Hernandez）的5歲墨西哥男孩，病毒就是從他這裏開始傳播的。而這個男孩得病的原因也找到了，是因為他接觸了鄰居家的一頭豬。後續研究表明，那頭豬同時感染了人流感病毒和禽流感病毒，前者毒性很弱但傳染力很強，後者正好相反，兩種病毒在豬身上發生了基因重組，產生了一種毒性和傳染力都較強的新型H1N1流感病毒，這就是為什麽那次大流感被稱為豬流感的原因。

豬幾乎是自然界中唯一的一種既能感染人流感病毒又能感染禽流感病毒的哺乳動物，因此豬是流感病毒最重要的培養箱，這個結論正是通過追蹤原發病例而得出來的。這項發現促使世界各國開始重視養豬業的防疫工作，大幅減少了不同病毒見麵的機會。否則的話，像這樣的大流感疫情將會發生很多次。

這次的新冠病毒雖然和當年的非典有些相似，但兩者仍然存在很大的不同，防疫人員缺乏經驗，沒能在傳播早期就嚴密追蹤病毒傳播鏈，所以至今尚未找到原發病例。不過，科學家們是不會輕易放棄的，因為他們掌握了一種全新的偵查手段，那就是基因譜係分析。隻要病毒在傳播過程中發生過基因變異，科學家們就有辦法根據這些變異的出現頻率和分布狀況，找出這個病毒的傳播軌跡，從而找到它的源頭。

熟悉分子生物學的讀者肯定知道，基因譜係分析技術是一種非常強大的工具，既可以幫助我們尋找自己的祖先，又可以協助警察抓住隱藏很深的罪犯，甚至可以幫助人類學家揭開人類起源的奧秘，自然完全可以用於追蹤病毒的傳播鏈。

前文提到的那個追蹤艾滋病毒起源的論文就是這方麵的好例子。因為某些其他原因，加州醫院至今依然保存著當年那幾位同性戀感染者的血樣，雖然因為年代久遠，核酸分子降解得很厲害，但研究人員運用了一項全新的高通量基因測序技術，終於測出了血液中含有的艾滋病毒基因組序列。要知道，那項技術曾經被用於尼安德特人遺骸的基因組測序工作，如此古老的樣本都能成功，這種才保存了幾十年的血液樣本更是不在話下。

這項技術不但幫杜加恢複了名譽，還幫助科學家們找到了艾滋病的原發病例。目前大多數主流科學家都相信，艾滋病毒最早是在20世紀初時從一隻生活在非洲的黑猩猩身上首次傳染給一位當地人的，類似這樣的傳播方式此後又幫助埃博拉病毒完成了從猩猩到人類的跨種飛躍。

所有這些事實都在不斷地提醒人類，我們不能再像過去那樣濫殺野生動物了，尤其是像黑猩猩和蝙蝠這樣的哺乳動物，它們和人類之間的遺傳距離非常近，原本寄生在它們身體裏的病原體很容易跨過物種界限，傳到我們身上。

1932 年，倫敦街頭的行人戴著僅護住嘴的口罩防止感染流感

尋找新冠病毒的源頭

說了半天，新冠病毒的原發病例到底能否被找到呢？有了基因譜係分析這件新式武器的幫忙，答案應該是肯定的。另外，由於新冠病毒是RNA病毒，基因突變的頻率相對較高，譜係分析的分辨率也會相應地提高很多，準確度也遠在DNA病毒之上。

要想做好基因譜係分析，首先需要獲得大批高質量的數據。中國科學家在這次新冠疫情當中反應迅速，很快就測出了好幾株早期病毒樣本的基因序列，為後來的一係列防疫操作打下了堅實的基礎。

此後，來自世界各地的遺傳學家們又分別測出了一大批本國樣本的基因序列，這就為科學家找出病毒源頭提供了可能性。但是，這些數據必須整合到一起進行分析才有效果，好在早年研究流感的科學家們建立了一個名為全球共享所有流感數據倡議（Global
Initiative on Sharing All Influenza
Data，以下簡稱GISAID）的公共平台，鼓勵各國科學家把新測到的流感病毒基因組序列上傳到該平台上，供研究者們免費下載。

新冠疫情開始後，該網站很快開辟了一個新冠專區，來自世界各國的新冠病毒基因序列正源源不斷地上傳至該網站，幫助學者們更好地研究這個新病毒。比如，2020年3月17日出版的《自然/醫學》（Nature
Medicine）雜誌就刊登了一篇由來自全世界5個不同研究機構的科學家聯合撰寫的論文，通過對病毒基因序列的分析，得出結論說新冠病毒不可能是從實驗室裏合成出來的，而是來自某個天然動物宿主。

該論文首先分析了新冠病毒主幹蛋白（Backbone）的結構，發現它更像蝙蝠和穿山甲體內的冠狀病毒。具有這種主幹結構的冠狀病毒毒性較弱，如果某個心懷鬼胎的人試圖搞垮人類，他不會選擇這樣的主幹結構。接下來，科學家們又分析了病毒表麵刺突蛋白（Spike
Protein）的結構特征，發現這個蛋白之所以能夠和人體細胞表麵受體（ACE2）相結合，純粹是自然演化的結果，不是人為設計出來的。

曆史上最有名的索引病例名叫瑪麗馬倫（圖中左一）

這篇論文還給出了兩種可能的自然演化模式：第一種是病毒先在某動物宿主體內徹底完成了演化，然後再入侵人體，SARS和MERS都采用了這種模式。第二種是病毒先以某種低效的方式進入人體，然後在人體細胞內逐漸演化成現在的這種高效形式。雖然僅憑現有數據無法知道新冠病毒到底采取了哪種模式，但病毒入侵人體這個事件都隻發生過一次。區別在於，前者的入侵時間較晚，大概是在2019年11月的某一天發生的；後者發生得較早，但目前無法準確計算出到底是哪一天。

雖然最終的結果相同，但這兩種模式有一個很大的區別，那就是如果病毒采用的是第一種模式，那就說明某個動物宿主體內仍然帶有這個病毒。如果不把這個動物宿主徹底消滅的話，未來很有可能再次暴發。反之，如果病毒采用的是第二種模式，就沒有這個問題了，隻要把病毒從人類當中清除出去，我們就不用再擔心它會卷土重來了。

需要指出的是，GISAID網站是為專業研究者設計的，上麵隻有基因序列的原始數據，一般人是看不懂的。好在有一群熱心的誌願者啟動了一個名為下一株（Nextstrain）的開源項目，對GISAID收集到的基因數據進行初步分析，並將結果轉化成可視性很強的各種圖表和動圖，任何人都可以隨時看到病毒譜係研究的最新進展，包括各國毒株的可能來源、分布狀況、是否發生了基因突變，以及最可能的轉播鏈條等等，方便大家隨時掌握病毒在自己國家的動向。

2009年11月25日，一名女童在英格蘭科克茅斯的教堂設立的醫療點接種流感疫苗

該網站會不定期地出版一份階段性報告，對當前結果進行總結。最新的這份報告出版於3月13日，報告分析了410個來自五大洲共30個國家和地區的新冠病毒基因組數據，得出結論說目前已知的所有病毒都來自一個共同祖先，這個祖先大約在2019年11月至12月初首次感染人類，隨後便形成了持續的人傳人。

隨後，這個病毒進化出了很多分支，開始擴散。歐美新日韓等主要國家均有不止一次輸入事件，說明這個病毒曾經多次獨立地進入到這些國家，並迅速開始了本地擴散。

另外一個很重要的信息是，雖然目前該病毒已經產生了超過100種基因突變，但沒有任何一種突變占有主導地位，說明這些突變都屬於無效突變，對病毒的擴散貢獻不大，假想中的超級病毒尚未出現。

結語

總之，所謂零號病人是一個沒有意義的偽概念，索引病例和原發病例則要重要得多。但是，這些概念隻在疫情暴發的初期才有意義，如今病毒已經擴散，再去費力尋找源頭其實意義不大。我們應該把關注重點放到疫情的防控上來，成功之後再去追查源頭也不遲。

更為關鍵的是，追查傳染病源頭的行為很容易被公眾誤讀，以為所有人類傳染病都是某個壞人的壞行為導致的，我們隻是受害者而已。其實如果深究的話，幾乎所有的傳染病都和人類社會的貧窮、貪婪和不公平有關。

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