最新“病毒克星”出現了：這種藥比瑞德西韋牛多了！

導語：EIDD-2801具有其獨特優勢，或成為攻克新冠肺炎新希望。

(Photo by Mary Lide Parker/UNC Research)

T. P. Sheahan et al., Sci. Transl. Med.
10.1126/scitranslmed.abb5883 (2020).

4月6日，美國《科學》雜誌子刊《科學轉化醫學》(Science Translational
Medicine，IF=16.710)在線發表題為：“An orally bioavailable broad-spectrum
antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell
cultures and multiple coronaviruses in
mice”（一款口服生物可吸收的廣譜抗病毒劑可抑製人呼吸道上皮細胞培養物中的SARS-CoV-2和小鼠中的多種冠狀病毒）的研究文章，一種稱為EIDD-2801的新藥可阻止與幹擾病毒小鼠體內包括新冠病毒（SARS-CoV-2）在內的多種冠狀病毒的複製。

這項研究主要由美國北卡羅來納大學教堂山分校 (University of North Carolina at Chapel
Hill)、埃默裏大學（Emory University）、範德堡大學醫學中心（Vanderbilt University
Medical Center）研究團隊共同完成的。

Science Translational Medicine,
2019,doi:10.1126/scitranslmed.aax5866

EIDD-2801是由埃默裏大學全資擁有的非營利性生物技術公司藥物創新企業（Drug Innovation
Ventures）構建出的一種核糖核苷類似物N4-羥基胞苷（N4-hydroxycytidine, NHC,
EIDD-1931）的異丙酯前體藥物，EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服形式。它可以作為藥丸服用，也可以被吸收到肺部。

Science Translational Medicine, 2019,Vol. 11, Issue 515,
eaax5866DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

美國喬治亞州立大學分子病毒學者Richard
K.Plemper團隊此前研究NHC發現在獼猴身上的實驗中，顯示出能夠有效吸收該成分，他們團隊調整了NHC的結構，創造了一種EIDD-2801的新化合物，該化合物可在體內重新轉化為NHC。

EIDD-2801在雪貂中的抗流感作用，DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

Richard
K.Plemper團隊對EIDD-2801藥代動力學分析表明EIDD-2801在雪貂和非人類靈長類動物中具有較好的口服生物利用率。對感染流感病毒的雪貂進行EIDD-2801口服治療，可將大流行流感和季節性甲型流感的病毒載量降低數個數量級，並可減輕發熱、呼吸道上皮組織病變和炎症。

此前多項研究也展現其具有抑製多種流感病毒株的效果，包括在2009年造成大流行的H1N1豬流感、流感病毒和新型流感。研究指出，EIDD-2801的病毒突變抗性門檻很高，並未觀察到抗藥性，目前還沒有特定的抗性突變出現，是很有希望的流感疫苗候選。

來源：埃默裏大學

埃默裏大學近期發布的新聞稿稱，該校研究人員發現EIDD-2801可抑製包括SARS-CoV2在內的多種RNA病毒的複製，可能被用於治療新型冠狀病毒。EIDD-2801的生物活性形式可改善肺功能，減少體重減輕並減少肺中的病毒量。

EIDD-2801有望在2020年第二季度開始對SARS-CoV2和流感進行臨床測試。

除了針對SARS-CoV2的活性外，EIDD-2801在實驗室研究中還證明了其對呼吸道合胞病毒、流感、基孔肯雅熱、埃博拉、委內瑞拉馬腦炎病毒和東部馬腦炎病毒具有抑製作用。部分結果最近發表在《病毒學雜誌》上。

NHC以最小的細胞毒性抑製MHV和MERS-CoV。Small-Molecule Antiviral
β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus
with a High Genetic Barrier to Resistance，DOI:
10.1128/JVI.01348-19

而發表在《科學轉化醫學》這項最新研究就是詳細闡述了EIDD-2801可抑製包括SARS-CoV2在內的多種RNA病毒的複製的研究結果，發現其具有廣譜抗病毒活性。

圖1.NHC有效抑製MERS-CoV和SARS-CoV-2複製，DOI:
10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC在原代人呼吸道上皮細胞中對SARS-CoV-2，MERS-CoV和SARS-CoV具有高活性，DOI:
10.1126/scitranslmed.abb5883

NHC對多種蝙蝠冠狀病毒有效，DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883

這項研究發現，NHC能夠有效抑製MERS-CoV、SARS-CoV和新出現的SARS-CoV-2複製，NHC在人肺上皮細胞係Calu-3
2B4（2B4）細胞係中對MERS-CoV和SARS-CoV-2具有較強的抗病毒作用，在人原發性HAE細胞培養物中對MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒作用而無明顯細胞毒性，同時NHC也對多種蝙蝠冠狀病毒有效。

預防性和治療性使用EIDD-2801可減少SARS-CoV複製和發病機理影響，DOI:
10.1126/scitranslmed.abb5883

在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中，采用預防性和治療性使用EIDD-2801能夠顯著降低了肺病毒載量並改善了肺功能並減緩體重減輕趨勢。但隨著治療開始時間的延遲，SARS和MERS-CoV改善結局的作用減弱了，文章提醒動物模型疾病動力學與人類相比還有較大差異。

瑞德西韋（RDV）抗藥性突變增加了對NHC的敏感性

研究發現冠狀病毒帶有對核苷類似物抑製劑瑞德西韋的會產生耐藥性突變。當瑞德西韋針對的是RdRp靶點出現兩個特定變異時，會讓瑞德西韋活力大減，而出現兩個變異的耐藥病毒株，卻對NHC變得更為敏感，這表明可以將兩種藥物聯合使用以提高療效，並防止耐藥性的產生。與瑞德西韋必須通過靜脈注射不同的是，EIDD-2801可以作為口服藥，這為治療病情較輕的患者或進行預防提供了潛在的優勢，例如，在諸多尚未發病並且沒有相關醫療條件下的隔離場所中。

文章指出，新冠肺炎的嚴重程度會隨著年齡的增長而增加，該研究受到缺乏基於人類發病機理與年齡相關的藥物功效測試模型的限製。

這項研究表明，應進一步使用MERS-CoV和SARS-CoV發病機製的即時模型或SARS-CoV-2獼猴和恒河獼猴模型，在人類疾病的主要模型中快速評估EIDD-2801的效果。NHC
/
EIDD-2801對多種冠狀病毒的效力和口服生物利用度凸顯了其作為對SARS-CoV-2和其他未來人畜共患型冠狀病毒的有效抗病毒劑的潛在效用。

據了解，EIDD-2801在人體中的臨床研究預計將於今年春季晚些時候開始。如果成功，該藥不僅可以用於遏製SARS-CoV-2的傳播，還有助於控製未來其他新興冠狀病毒的爆發。

該研究第一作者Timothy
Sheahan表示，在過去的20年中就出現了三種新型人類冠狀病毒，未來我們很可能會繼續看到更多，EIDD-2801有望不僅能治療當今的新冠肺炎患者，還能治療將來可能出現的新冠狀病毒。

參考文獻

1. Mart Toots et al. Characterization of orally efficacious
influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human
airway epithelia Mart Toots. Science Translational Medicine, 2019,
doi:10.1126/scitranslmed.aax5866.

2.
https://www.ptcommunity.com/wire/ridgeback-biotherapeutics-and-drug-innovations-ventures-emory-partner-develop-clinical-stage

3.
https://www.sciencemag.org/news/2019/10/new-drug-forces-flu-virus-error-catastrophe-overwhelming-it-mutations#

來源：梅斯醫學

華客網：最新“病毒克星”出現了：這種藥比瑞德西韋牛多了！