守護花開，勿早勿晚

原標題：守護花開，勿早勿晚

出品| 搜狐健康

作者| 胡鑫

編輯| 袁月

這是敏敏（化名）媽媽第4個年頭帶娃定期坐高鐵來上海市兒童醫院看病。她的大女兒在4年前確診為性早熟，而今年，她的二女兒敏敏也被確診為性早熟。 “我家大寶二寶都是女孩，我（家）老大大概就是8周歲的時候，就發現乳房有一點增大。”

醫生們界定性早熟，通常是指男孩在9歲前，女童在7歲半前呈現第二性徵。按發病機理和臨床表現分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，中樞性性早熟通常叫真性性早熟，外周性性早熟就是常說的假性性早熟。

性早熟患兒遭受不容忽視的生理和心理負擔，如不及時干預，會嚴重影響健康成長發育，導致患兒成年後身材矮小或出現生育問題。

上海市兒童醫院內分泌科主任醫師李嬪強調：“對於家長而言，如果你懷疑自己的孩子出現性早熟症狀，不要作假設，要盡快安排去看兒科內分泌醫生。”

李嬪上海市兒童醫院內分泌科主任

“催熟”孩子們的元兇是誰

近年來，兒童性早熟問題雖然越發被關注，但很多家長在觀察自己孩子生長發育的同時，也並不能很清晰的界定。浙江大學醫學院附屬兒童醫院內分泌科主任董關萍告訴搜狐健康，這樣的問題在門診十分常見。 “一種家長就是心特別大，我們跟他講孩子是有問題的，但是家長就是覺得沒問題；還有一種家長特別的焦慮，孩子生長發育正常的，他也覺得有問題。”

兒童性早熟發病率呈逐年遞增的趨勢，目前已成為常見兒童內分泌疾病。據公開數據顯示，我國兒童性早熟患病率已達到0.43%-4.7%，也就是說，每200個兒童中差不多就有一個性早熟患者。其中，女孩更易患病，發病率約為男孩的5—10倍。

在孩子的生長發育過程中，人體各個系統的發育，有早有晚，有快有慢。人出生後至10歲以前這個階段中，生殖系統的變化很微小，與生長較迅速的其他器官相比，幾乎是“按兵不動”。然而一旦青春期發動，生殖系統的發育立刻變得“勢如破竹”，十分迅猛，一下子把全身其他各器官遠遠地拋在後面。性早熟的孩子，就是提前發動了，且這種發動源於下丘腦。

而是誰按下了下丘腦的發動開關？迄今為止仍然是迷。

目前公認的是遺傳、環境和營養因素對青春期的發動有一定影響。這其中，有一些因素會導致青春期發育提前，包括內分泌干擾因子、季節、植物激素、味覺刺激等；還有另一些因素會導致青春期發育延遲，這些因素包括神經性厭食症、食慾亢進、性激素、瘦素基因突變和促性腺激素受體異常等等。

董關萍主任提醒，我們還要繼續加大科普力度，提醒各位家長，如果女孩7歲半之前乳房發育，男孩9周歲之前睾丸增大，就可考慮是性早熟。因為乳房發育比較直觀，所以女孩的性早熟一般會被及時發現，而男孩子的性早熟會先長睾丸，身體沒有其他反應，一年之後才會長鬍鬚、變聲，往往到這時家長們才發現，再帶孩子來就診就有些晚了。因此，孩子如果體重增加明顯，家長應該注意孩子是否性早熟，特別是男孩子，這一點爸爸們要格外留意。

董關萍浙江大學醫學院附屬醫院內分泌科主任

李嬪主任告訴搜狐健康這樣一個患者案例，11歲的男孩壯壯（化名）身高在班里數一數二，但是父母發現兒子好像有一段時間不長個子了。帶到上海市兒童醫院內分泌科做檢查發現，壯壯的骨齡已經閉合，他的最終身高也就只能停留在163厘米。

“163厘米對於一個11歲男孩來說，在班裡算個子高的，但他以後很難再長高，他會帶著這個身高走進成人世界。”李嬪主任分析，壯壯父母身高都不算矮，但他卻11歲就停止了生長，說明壯壯在8歲或者不足9歲就出現了性早熟跡象，但因為男孩的第二性徵比較隱秘，家長就沒有特別注意，錯過了最佳干預時機。

性早熟能治好嗎

對於兒童性早熟的治療方法，也經歷了長達幾十年的迭代。

1971年科學家Shally和Guillenmin從豬下丘腦首先分離出促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasinghormone, GnRH)並由此獲得諾貝爾獎至今，已有50多年的歷史。在此基礎上， 20世紀80年代中期，人工合成的一種促性腺激素釋放激素類似物（簡稱GnRHa），為性早熟的治療取得了重大突破。從每日用藥的日劑到每月一次的一月劑型，再到每三個月一次的三月劑型甚至更久的劑型，治療方案不斷迭代。在2000年左右，GnRHa也進入了中國。

如今，GnRHa已經成為國內外臨床指南推薦的中樞性性早熟標準治療藥物。

由於疾病的特點，性早熟治療週期長且需要規律治療的情況，是擺在患兒家長們面前最實際的問題。

“一開始的確是很煩惱，當時我們每個月都要去一次上海，時間、精力、花費都不小，但為了女兒的將來，我和孩子爸爸一再咬牙堅持。”敏敏媽媽回憶，每次去，李嬪主任也鼓勵我倆，非常細緻地跟我們講，接下來怎麼治，用什麼藥，這藥有沒有副作用……每次都要耽誤主任半個多小時，我很感動，主任是很支持我們的。加上孩子的情況也越來越好，我就有了定心丸，我們兩口子再辛苦，也要把孩子這個病治好。

李嬪主任希望，當孩子確診性早熟、接受治療前，家長一定要想清楚這幾個問題：孩子目前的狀態是什麼？今後可能的結局是什麼？家長希望的結局是什麼？治療的最終目的都是讓孩子有一個健康的心理和滿意的身高，不要因為一些不專業的傳聞而不信任專業醫生的治療方案，以至於等孩子長大了才來後悔。 “目前已經有更加長效的三月劑型上市，家長帶著孩子三個月來一趟醫院就行了，以後也許還會有更長效的六個月劑型甚至一年劑型，我們以後會有更多更好的方法來幫助孩子們。”

雯雯（化名）媽媽也對“超長”治療週期產生擔憂。董關萍主任特意在門診花了二十多分鐘給她解釋，並不是所有性早熟都需要治療。要治療也不是都需要打針。我們接診的每一個孩子，都要先分類找病因，再決定治療方案。

就像李嬪主任接診的患者敏敏一樣，一開始敏敏也只是需要吃藥控制，後來因為吃藥沒控制住，才開始用GnRHa治療的方案。

GnRHa治療更多要求是個體化治療，包括起始時機和停藥時機。

國外研究顯示，6歲之前使用GnRHa治療的中樞性性早熟女孩兒身高獲益最佳。一般而言，以改善成年終身高為目的的治療，建議療程最好維持兩年以上。停藥時機應當綜合考慮患兒性發育與同齡人同期發育的需求、近期生長速度、對目前身高的滿意度，以及成年身高預測值等，目前尚無單一的臨床變量可以確定GnRHa的最佳停藥時機。

對於治療副作用問題，董關萍主任表示理解，但她認為，家長們不必過於擔心，GnRHa是國際公認的安全、有效的治療中樞性性早熟的藥物，臨床使用至今已有30—40年，短期不良反應輕微，長期安全係數較高。

比起安全性的問題，更多的家長半途而廢，大多是因為治療時間長而無法堅持。李嬪主任表示，雖然在她這兒就診的患者，95%都能從頭堅持到尾，畢竟家長們都願意為孩子的健康成長負責，但全國甚至全球的總體來看，很多家長確實會因為各種原因放棄治療。

“不是所有的家長，都像敏敏媽媽一樣能堅持三四年不間斷地治療，還是從外地過來的。”李嬪主任強調，性早熟的診斷和治療不是看一次病就能一勞永逸的，患者要定期隨訪，醫生需要對孩子的發育情況進行多次檢查與評估，並觀察其進展的速度，從而做出正確的診斷。因此，目前在臨床治療方面，提高家長和患兒的依從性十分重要。

專科醫生的煩惱和遺憾

像敏敏媽媽這樣異地求醫的家長並不是個例。這個現象的背後是我國各地醫療資源及水平差距較大，有經驗的兒童生長發育專科醫師數量依舊嚴重不足。

隨著經濟的發展，家長們對性早熟疾病意識也逐年提升。近些年性早熟患者的確診數越來越多，但能夠幫助孩子們擺脫這一問題的兒童內分泌科醫生的數量缺口問題以及規範化診療如何提升等問題日益凸顯。

兒童內分泌學科是上世紀60年代才開始在國外發展起來的，1965年北京兒童醫院建立了全國第一個兒童內分泌專業組和實驗室，開始了內分泌的臨床工作。據調查數據顯示，中國從上世紀80年代末—90年代初兒童性早熟發病率呈逐年遞增的趨勢。李嬪主任回憶說：“我就是從上世紀80年代末開始做的兒科醫生，後來發現有些女孩子怎麼3、4歲就來月經，我非常想知道是怎麼回事，於是結緣兒童內分泌，一干就是20多年。”

兒科醫生非常的辛苦，看兒童內分泌專科的醫生更是如此。 “我們很少能有雙休的，因為孩子到週末才有時間來看病，甚至有些醫院為了能讓孩子更方便還開出了夜間門診。”董關萍主任說，“當兒科醫生的人都是帶著一份情懷，科普和患者教育很重要，多花一點時間和家長講清楚治療後的利弊，讓家長能夠多了解這個疾病，自然也能配合醫生完成少則兩年三年，多則七八年甚至更長療程的治療。要跟家長講多講透，家長擔心的問題，不明白的問題都要非常細緻地溝通”。從醫以來，董關萍主任累積看過幾萬個孩子，“甚至有的是姐姐曾經在我這裡治療過性早熟，很多年後帶著妹妹來。”

相較於辛苦，醫生更怕的是遺憾。早發現、早診斷、早治療、足療程治療是應對兒童性早熟的重要舉措。生長發育對於每一個孩子來說，都是有窗口期的，錯過了就是家長和孩子一輩子的遺憾。

“尤其是稍微胖一點的孩子，我都要警醒家長。孩子發育了，家長他還以為是胖的原因，結果孩子來月經了，家長才發現有問題。孩子八九歲就來月經了，家長才想起來帶孩子看醫生。我說那你早幹什麼了，為什麼前面不看呢？”李嬪主任在臨床上見過太多這樣遺憾的病例。

“有的家長依從性不好，打打（打針）停停，這樣根本無法控制好，家長以為這個病就像發燒感冒一樣，打了幾針乳房變小了就擅自停藥了，這樣的孩子也沒辦法達到治療效果。”董關萍主任說。

“很多來看病的孩子本人無法對性早熟有清晰的認知，家長對於性早熟的概念也常常模糊不清，不少家長認為性早熟只是’早長’，無需特殊治療。如果初診醫生再認識不到、了解不到這個疾病的規範化診療，不去引導，患者的就診率和達到最終治療目標的就會更少。”李嬪主任表示，“我這裡不僅有上海本地的患者，也有很多外地的患者，甚至有國外的患者，只要我們給家長說清楚了疾病的利害關係，大多數家長還是很配合醫生的治療，甚至是在疫情時期，患者不方便來上海就診時，也能通過互聯網醫院聯繫上我，讓我線上指導他們在當地用藥。”

我國各地醫療資源及水平差距較大，有經驗的兒童生長發育專科醫師數量不足，一些機構的兒科及兒童保健科醫生對兒童生長發育問題缺乏系統化、同質化、標準化的診療培訓，整體評估和管理水平參差不齊。但是一切都在積極地改變中。

2021年，由國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心組織開展的兒童生長發育專項能力提升項目啟動。項目以兒童生長發育為切入點，旨在探索建立分層分級分類的人才培養體系，構建基層最常見疾病的能力清單及標準，通過培訓干預，真正實現可驗證的培訓效果評價。項目希望通過推動兒科的四級診療體系建設，重點提升學科建設及中青年骨幹醫生的培養，提升兒科整體診療水平和服務能力。

另一方面用於治療中樞性性早熟的GnRHa（曲普瑞林）三月劑型藥品在2019年被國家納入第三批鼓勵研發申報兒童藥品清單，2022年被納入國家藥品監督管理局藥品審評中心的優先審評品種名單。 “我們始終著關注全球範圍內關注治療性早熟疾病的治療理念和治療方案，可以說國內外沒有什麼差距。唯一可能我們國內落後一點的是，國外在10幾年前就已經使用三月劑型，後來又有了六月甚至更長效的劑型。”董關萍主任說。這對像敏敏媽媽這樣從上饒到上海來就診的外地患者更方便，同時也有助於提高患兒治療依從性和治療滿意度，進一步提高患兒的生活質量，讓中樞性性早熟患兒及家庭享受更多美化的親子時光。

守護健康童年，是全社會的共同課題。守護花開，希望每一個孩子，勿早勿晚，花開正當時。