最近，深圳的豆豆（化名）媽媽正在為女兒的藥犯愁，豆豆今年3歲，是一名“小甲”，即甲基丙二酸血症患者，基因缺陷導致她體內有毒代謝物不能排出體外，需要定時補充一種B12維生素“羥鈷胺”，以幫忙她遠離有毒產物中毒的危險，這種藥目前國內沒有，隻能從國外私下購買，但藥品清關、到貨的速度不穩定，讓豆豆媽媽十分揪心，“藥必須冷藏，保質期又短，很擔心拿到藥時藥就失效了……”
豆豆麵臨的難題，是國內數千名“小甲”們共同的用藥難題。近日，多位“小甲”家長向南都記者講述了他們的用藥與治療困境，他們期待救命藥羥鈷胺能夠盡快引入國內，也期待國內藥品研發加速推進。
甲基丙二酸血症患者兒家長期待的“救命藥”高濃度羥鈷胺。
出生4月用上救命藥 還是晚
豆豆出生在2019年，一開始和普通的寶寶沒什麽不同，可沒多久，媽媽發現，這個寶寶有點太能睡了，不會是有什麽問題吧？她谘詢了身邊的醫生親戚，大家都覺得問題不大，可能就是發育慢一點，過了百日就不會這樣睡了。
長到三個月大時，豆豆還是嗜睡，還喂養困難，媽媽帶豆豆去醫院，做了CT發現，豆豆竟然有重度腦積水，住進ICU後又出現肺間質病變，嚴重的肺動脈高壓，情況一下變嚴重了，為什麽會這樣？治療過程中終於查出罪魁禍首：甲基丙二酸血症。
這一次嚴重的發病讓豆豆在兒童醫院的重症監護病房住了三個多月，“有一度她幾乎都沒希望了，但我舍不得撤掉呼吸機，撐了一段時間，她竟然又‘活’過來了”。
確診甲基丙二酸血症後，豆豆媽媽才知道，豆豆的嗜睡、長生發育慢，其實是由於一種酶的缺乏，導致她體內甲基丙二酸無法代謝、累積太多，她的身體“中毒”了，包括大腦在內的神經係統被嚴重損傷，生長發育也受影響。
豆豆媽媽被告知，這種病“沒得救，小孩都活不長”，絕望之下，豆豆媽媽在網上拚命搜索，找到了一個病友，得知有種台灣地區的針劑藥物可以用，不管有用沒用，她立刻買來藥物給女兒試用，結果，孩子確實“活過來了”。
這種藥物原理簡單，即“缺啥補啥”，但由於濃度有限，一次所需劑量大，孩子打屁股針打得太痛苦，豆豆媽媽後來改用了美國一家藥房所製的高濃度羥鈷胺，病友們叫它“美濃”。
靠著“台濃”、“美濃”，豆豆平安長到了三歲。但由於用藥較晚，豆豆最初四個月“中毒”嚴重，腦發育已受到影響，她的智力隻相當於1歲多的孩子，每天還要去做康複訓練提升認知、感統、言語功能，由於體質差，隔幾個月就會因為一點小病或者酸中毒去住院。
“小甲”豆豆（化名）三歲了。
出生即確診、用藥 孩子基本沒掉隊
在病友群中，豆豆的情況不是最差的，但也不是足夠幸運的那些。
廣州的“小甲”琦琦（化名），現在三歲半，出生時參與了醫院的自費足底血篩查，第7天時篩查結果出來，確診了甲基丙二酸血症，開始治療。醫院能夠開出的藥物並不對症，沒有效果，琦琦媽媽很快通過病友借到了真正有用的藥物。
孩子每一兩天就需要打針，琦琦媽媽就從會打針的朋友那裏學習怎樣注射，先在自己身上或者孩子爸爸身上練手，再給孩子打。
由於最開始用的藥物濃度有限，一次要打的量大，經常打針的部位會有硬結，她就經常換地方打，“胖一點的孩子可以打手臂上，但我們孩子比較瘦，手臂像小樹枝一樣小小一條，到現在我都不敢打手上，我們要麽打屁股針，要麽打在大腿上，他現在比較乖，說要打針了，他會自己乖乖趴過來給我打……”
買藥、換藥的經曆也一波三折，琦琦最開始用的“德一”濃度不夠高，肌肉注射沒法打太多，孩子隻能“保命”，生長發育幾乎沒什麽進步，三四個月大還不會追視和笑，之後跟著病友換了濃度更高的“台濃”，孩子的進步肉眼可見，會笑、會看電視、會爬了，兩年前換了更高濃度的“美濃”，孩子進步大多了，走路逐漸穩了，會叫爸爸媽媽了。
琦琦維持著三天打一次針的頻率，1歲8個月時上了托育班，今年9月上了幼兒園，“他比正常孩子可能發育落後半年左右吧，現在相當於3歲孩子的水平，但我已經很滿意了，他能背26個英文字母，又會唱幾句兒歌，會學一點點古詩、跳一下舞，其實和普通小朋友相差不遠，除了反應稍慢一點、抵抗力差一點、容易感冒，他上托班兩年了，隻有一個月拿過全勤禮物……”。
琦琦的藥物都是父母從“代購”那裏購得，按多年摸索出的規律，媽媽都是提前一兩個月時下單三瓶的量，約一個月後收到貨，確保藥物還有三四個月的保質期，能夠在三個月之內用完。
但今年以來，琦琦媽媽感覺，代購“開團”的次數變少，不少病友藥接不上，常在病友群中借藥，她自己也更小心地進行購藥規劃，既要接得上，又不能囤過量，以保證藥物在保質期內。
輾轉找藥、買藥延誤治療時機
“這個藥，有沒有可能像氯巴占一樣，通過正規途徑引進？”廣州市婦兒醫療中心遺傳與內分泌科主任、廣東省醫學會罕見病學分會主任委員劉麗接診了100多例“小甲”，是廣東病友信賴的一名醫生，她認為，高濃度羥鈷胺作為“小甲”們的救命藥，而且需要終身使用，非常有必要引入國內、進入醫院，讓病人能夠在確診後第一時間用上藥。
目前，由於國內無藥，確診的“小甲”要找到藥大多靠病友介紹，但這中間存在信任問題，也存在信息渠道、買藥渠道問題，一些孩子在發病、情況惡化後才開始找藥、用藥，但那時往往已發生不可逆的神經係統後遺症。
即使是已掌握藥物信息的患者，也麵臨買藥難題。據南都記者了解，病友們一部分選擇從代購處購藥，但麵臨渠道不穩定帶來的風險，因為這種藥對儲存條件要求苛刻（必須在2-8度環境中），不穩定的跨國運輸與清關時間，會帶來藥品變質的風險。
另一部分病友選擇直接向境外藥房申請買藥，這需要一定的語言、專業門檻，也需要有專業醫生的診斷證明文件、醫生資質文件來配合，藥品運輸、清關過程也同樣麵臨不確定風險。
患者少、價格低 自行研發遇難題
除了引進境外藥物，國內藥企有無可能自行研發藥物？作為罕見病藥物，羥鈷胺也麵臨著用藥人數少，藥企缺乏研發動力的問題。
據了解，甲基丙二酸血症在國外每5至10多萬名嬰兒中會出現一例，國內還沒有相關數據，據病友組織的初步統計，國內可能有少至三千、多至近萬例確診患兒。
比起一些“天價”孤兒藥來說，羥鈷胺注射液生產可獲得的經濟回報有限。按最受病友們歡迎的“美濃”來算，一瓶藥可用半個月至一個月，價格換算成人民幣為七八百元，患兒此項藥費每月在千元左右。
一名來自藥企的患兒家長告訴南都記者，羥鈷胺的研發生產從技術上來講難度不大，阻礙藥企投入研發的主要是經濟回報預期低，“目前病友們普遍使用的‘美濃’其實不是正式上市的藥品，而是類似於我國的醫療機構製劑，它的價格對很多國內病友來說可以接受，國內企業研發出同種藥物的話，如果定價低，無法覆蓋研發成本；如果定價高，可能病友出於經濟考慮，寧願繼續想各種辦法從境外買藥，而不是選擇國產藥”。
他介紹，在罕見病用藥領域，目前國內外藥企“火力”最集中的是“突破性療法”，即目前還無藥可用的疾病領域，“因為沒有藥，大家對新藥的預期沒那麽高，隻要能緩解，就能上市；而已經有藥的領域，你需要比原來的藥做得好，才能順利上市”，而“小甲”，目前已有了替代療法，隻要長期補充羥鈷胺，病情就可以緩解，因此新藥研發公司對其關注度不高。
國產藥生產有望落地廣東韶關
但希望並不是沒有。
南都記者了解到，中國醫學科學院藥物研究所研究員馮文化長期關注罕見病用藥領域，他因有朋友是患兒家長而接觸到“小甲”，用兩年時間已完成羥鈷胺的技術研發，在韶關政府發展生物醫藥政策的支持下，聯係到了廣東東陽光藥業有限公司韶關生產基地，正在籌備藥品的落地生產事宜。
“10月份，我們剛去了韶關一趟，開始進行技術轉移，如果順利的話，明年下半年開始進行藥物申報，如果能夠按照罕見病不用做臨床試驗的流程進行，3至6個月就可以完成申報流程”，馮文化說。
近年來，相關政策對罕見病藥物的研發、引進開通了“快速通道”。國家藥監局於2017年12月修訂實施《關於解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》，對包括罕見病治療藥品在內的18種情形的藥品注冊申請實施優先審評審批。2020年，新修訂的《藥品注冊管理辦法》明確，將具有明顯臨床價值的防治罕見病的創新藥和改良型新藥納入優先審評審批程序，對於臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品在70日內審結。
馮文化認為，如果之後流程順利，這種國產的羥鈷胺將於2024年前後上市。
不過，加速審批不代表可以跳過臨床試驗，向國家藥監局申請上市，根據技術審評要求需要開展臨床試驗。
馮文化目前還在為項目經費的問題發愁，“目前的投入都是科研經費加自籌的資金投入，如果需要做臨床試驗，按一例臨床30萬成本來算，按照藥品審評辦法可以減免臨床數目，20-50個人做下來，還需要將近幾千萬”。
讓他欣慰的是，目前落地韶關的進展比較順利，當地政府和東陽光都願意支持項目落地，東陽光甚至主動提出，可以在藥物研發生產過程中提前墊付一部分經費，“不管怎樣，我一定要把這個項目推進下去，先做出來再說”。
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