二甲雙胍（Metformin）通過抑製肝髒葡萄糖的產生而具有降低血糖作用，是治療2型糖尿病的一線藥物，也是全球最常用的處方藥之一。
近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。許多臨床前研究和臨床研究還觀察到二甲雙胍在抗衰老、治療認知障礙、以及心血管疾病等方麵具有有益作用，因此二甲雙胍也被人們稱為“神藥”。
還有一些研究發現，二甲雙胍似乎能夠增強抗腫瘤免疫反應，但其潛在的免疫學機製尚不清楚。
近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院熊華團隊在 Cancer Research 期刊發表了題為：Metformin
reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function
in colorectal cancer 的研究論文。
該研究揭示了二甲雙胍通過重編程色氨酸代謝以刺激結直腸癌中的CD8+T細胞功能，提示了提示二甲雙胍可能是結直腸癌的潛在免疫治療策略。
結直腸癌（Colorectal
Cancer，CRC）是全世界範圍內發病率第三的癌症，每年新增發病人數近200萬（僅次於乳腺癌和肺癌），每年導致的死亡人數接近100萬（僅次於肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結直腸癌。而在我國，結直腸癌年發病人數僅次於肝癌，2020年新增56萬結直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結直腸癌的發病率一直在上升。
因此，尋找預防和減少結直腸癌發病的新策略至關重要。
二甲雙胍是一種被廣泛用於治療2型糖尿病的藥物，它還能降低服用該藥的糖尿病患者的癌症發病率。該團隊此前發表在 eBioMedicine 的研究論文顯示，在自發性結直腸癌癌前病變小鼠模型中，二甲雙胍通過調控腸道微生物群發揮抗腫瘤作用，並挽救具核梭杆菌誘導的結直腸腫瘤發生。
二甲雙胍的抗癌作用可能具有免疫依賴性，因為它在免疫係統正常的小鼠中可抑製實體瘤，而在免疫缺陷小鼠中不行。此外，二甲雙胍可通過增加細胞毒性T淋巴細胞活性來增強免疫治療效果，因此，有必要確定二甲雙胍在介導結直腸癌發生中免疫特征重組的潛在機製。
近幾十年來的研究表明，免疫細胞在腫瘤的發生和發展過程中經曆了代謝重編程。免疫細胞代謝受損導致癌症的免疫逃避，而免疫細胞的代謝常常被腫瘤細胞所破壞。葡萄糖、脂質和氨基酸這三種主要的細胞代謝，是免疫細胞功能的關鍵決定因素。二甲雙胍提高CD11b+髓係亞群的糖酵解，從而抑製腫瘤生長。二甲雙胍還可以抑製巨噬細胞中內源性脂肪酸合成的增強，從而抑製促炎反應。然而，目前尚不清楚二甲雙胍是否會影響免疫細胞的氨基酸代謝，從而改變腫瘤中的免疫細胞功能。
腫瘤細胞傾向於與免疫細胞競爭氨基酸，以滿足自身需求，同時避免免疫細胞的攻擊。例如，腫瘤細胞對穀氨酰胺的競爭損害了NK細胞和T細胞的活化和細胞因子的產生。腫瘤細胞還會與T細胞競爭甲硫氨酸，導致T細胞功能障礙和腫瘤細胞的免疫逃逸。
因此，靶向腫瘤細胞與免疫細胞之間的競爭可能是增強抗腫瘤免疫的有效途徑。腫瘤增強色氨酸代謝抑製T細胞反應。阻斷色氨酸分解代謝酶是一種很有前途的方法，可以同時靶向腫瘤細胞惡性和腫瘤源性免疫抑製。然而，第一個靶向色氨酸分解代謝酶的3期臨床試驗失敗了。
所以，是否存在一種有效但尚未可知的治療策略，能夠從根本上抑製結直腸癌患者腫瘤細胞與免疫細胞之間對色氨酸的競爭呢？
在這項最新研究中，研究團隊旨在確定二甲雙胍如何調節腸道免疫細胞多樣性及其代謝活動。他們發現，二甲雙胍抑製了結直腸癌細胞與CD8+T細胞之間對色氨酸的競爭。因此，二甲雙胍可能是一種選擇性靶向結直腸癌細胞對腫瘤微環境（TME）中色氨酸競爭的新策略。
具體來說，研究團隊通過單細胞RNA測序，發現二甲雙胍重塑了結直腸癌的免疫景觀。特別是，二甲雙胍治療擴大了CD8+T細胞的比例並增強了它們的功能。在單細胞分辨率下對結直腸癌腫瘤微環境（TME）細胞代謝活動的分析表明，二甲雙胍重編程了色氨酸代謝，在結直腸癌細胞中減少了色氨酸代謝，在CD8+T細胞中增加了色氨酸代謝。未使用二甲雙胍治療的結直腸癌細胞在色氨酸競爭方麵勝過CD8+T細胞，導致CD8+T細胞功能受損。而二甲雙胍治療則會減少結直腸癌細胞對色氨酸的攝取，從而恢複CD8+T細胞對色氨酸的可用性並增加其細胞毒性殺傷作用。
從機製上來說，二甲雙胍通過下調MYC，導致色氨酸轉運體SLC7A5的減少，從而抑製結直腸癌細胞對色氨酸的攝取。
總的來說，這項研究強調了二甲雙胍通過重編程色氨酸代謝作為T細胞抗腫瘤免疫的重要調節劑，提示二甲雙胍可能是結直腸癌的潛在免疫治療策略。