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原研失敗被打入冷宮 中國醫生憑什麽讓這款藥起死回生?

諾獎光環、加速審批上市,這款藥曾被稱為「患者最後希望」捧上神壇。但也同樣是這款藥,被美國 FDA
限製使用、被迫退市,患者不能自行購買用藥。

巧合的是,被美國 FDA 打入冷宮的同年,中國 CFDA 卻批準其在中國上市。次年,2
位中國學者更是牽頭起一項肺癌靶向藥曆史上最重要的全球試驗,招募香港、台灣、中國大陸、日本等 87 個中心共計 1217
名患者。

這次泛亞洲試驗的結果是顛覆性的。結果提示,這款藥在歐美人群和亞洲人群身上展現出了巨大的差異,直接打破了公眾對肺癌研究進展甚微的看法。

而如今,和它有關的藥物已研發到第三代,市場規模更是以幾十億計算。

經曆了上市、退市、再上市,它曾滿麵春風,也曾跌入穀底。它就是這篇文章的主角:吉非替尼。

「NGF(神經生長因子) 和
EGF(表皮細胞生長因子)的發現,為基礎科學開辟了具有廣泛重要意義的新領域,其最直接的影響是使我們增加對許多疾病如發育畸形、老年癡呆、傷口經久不愈及腫瘤等的了解。」[1]

這是 1986
年諾貝爾生理學、醫學獎授予美國生物化學家斯坦利·科恩、意大利發育生物學家麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼「共同發現控製細胞生長和發育的因子」的頒獎詞。

科恩(左一)被授予 1986 年諾貝爾生理學、醫學獎 圖片來源:範德堡大學
科恩(左一)被授予 1986 年諾貝爾生理學、醫學獎 圖片來源:範德堡大學

頒這份獎的 24 年前,科恩在小鼠下頜下腺中發現表皮生長因子(EGF, Epidermal growth factor
receptor)。[2] 大約 20 年後,表皮生長因子受體(EGFR, Epidermal growth factor
receptor)被科恩成功分離。[3]

頒這份獎的 8 年後,阿斯利康便發明了首款 EGFR
酪氨酸激酶抑製劑——ZD1839。它有兩個更響亮的名字——藥物名吉非替尼(Gefitinib)和商品名易瑞沙(Iressa)。

隻不過,當年諾獎頒獎典禮上的眾人肯定不會想到,第一款與 EGFR 相關的藥物在投入臨床應用時,會曆經如此波折:

2002 年日本上市、2003 年 FDA 加速審批通過,2005 年卻又被 FDA 限製使用,當頭一擊幾乎對其判了「死刑」。

2009 年,它因一項肺癌靶向藥曆史上最重要的全球試驗——IPASS (Iressa Pan-Asia
Study,易瑞沙泛亞洲研究)逆轉戰局。這項主要由中國學者牽頭的研究,使得易瑞沙重回大眾視線,成為靶向治療「狙擊」肺癌中的重要一環。

EGFR 抑製劑初拋頭,阿斯利康嗅覺敏銳

在最開始的研究裏,阿斯利康的科學家對人源腫瘤異種移植的小鼠進行的研究中,ZD1839 每天口服一次,可以劑量依賴性方式抑製腫瘤生長。在
ZD1839 治療期間,小鼠並未出現腫瘤耐藥,但部分腫瘤停藥後又複發。一係列的研究表明,ZD1839
在治療許多人類腫瘤中可能存在潛在用途,而每天一次,連續的口服給藥,可能是一種合適的治療方案。[4]

Vehicle (◆) or ZD1839 [3.125 mg/kg (■), 12.5 mg/kg (▲), 50 mg/kg (•), or 200 mg/kg (△)] ZD1839 對人腫瘤異種移植物生長的影響(圖片來源:參考文獻 4)
Vehicle (◆) or ZD1839 [3.125 mg/kg (■), 12.5 mg/kg (▲), 50 mg/kg
(•), or 200 mg/kg (△)] ZD1839 對人腫瘤異種移植物生長的影響(圖片來源:參考文獻 4)

隨後,阿斯利康發起了四項 I 期臨床試驗,評估吉非替尼在接受過治療的實體瘤患者中的耐受性和藥代動力學,其中包括 100
名接受過大量治療的晚期非小細胞肺癌(NSCLC, Non small cell lung cancer)患者。

I 期試驗的結果是喜人的。

在 10 名 NSCLC 患者中觀察到腫瘤大部分消退的證據,並選擇了兩種劑量(250 和 500 mg/天)用於 NSCLC 患者
II 期和 III 期試驗的研究——因為 250mg/天是能客觀觀察到腫瘤消退的最低劑量,而 500mg/天是在 I
期試驗中長期服用時耐受性良好的最高劑量。也就是說,低於 250mg/天沒有效,高於 500mg/天不耐受。

基於這些結果,阿斯利康又馬不停蹄開展了兩個多中心隨機 II 期臨床試驗:IDEAL1 和 IDEAL2(Iressa Dose
Evaluation in Advanced Lung,即晚期肺癌的易瑞沙劑量評估)。

日本率先上市、美國加速審批

IDEAL 1 試驗涵蓋了來自歐洲、南非、澳大利亞和日本的 43 個中心共 210 名患者,符合條件的患者必須患有晚期
NSCLC,並且之前接受過一種或多種化療(包括至少一種鉑化合物)。

他們被分為兩組,其中 104 名患者被隨機分配到 250mg/天組,另外 106 名患者被隨機分配到
500mg/天組。這項試驗的主要終點是反應率和安全性,次要終點是症狀改善、疾病控製、生存和生活質量。

這一次的試驗結果表明,參加研究的兩組患者的反應率沒有顯著差異。在接受 250mg 治療的患者中,有 18.4%
的患者表現出客觀反應,而接受 500mg 治療的患者中,這一比例為
19%。在使用吉非替尼後,超半數患者的疾病得到一定程度的控製(部分或完全控製或疾病穩定)。

值得注意的是,日本患者的藥物反應率高於非日本患者(27.5% 對 10.4%;比值比 = 3.27; P =
0.0023)。

這說明,吉非替尼顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性,而 250 mg/天是既往接受過治療的晚期 NSCLC
患者的一種重要的新型治療選擇。[5]

IDEAL 2 試驗則在美國 30 個腫瘤中心進行,與 IDEAL 1 略有不同。盡管這兩個方案都旨在評估 250 和 500mg
劑量的藥物,但隻有患有 III 期或 IV 期 NSCLC
並且對之前的兩種化療方案(包括多西紫杉醇和順鉑或卡鉑)沒有反應的患者才有資格入選。

所有患者的總生存期,比較接受 250mg 和 500mg 吉非替尼劑量的患者 圖片來源:參考文獻 6
所有患者的總生存期,比較接受 250mg 和 500mg 吉非替尼劑量的患者 圖片來源:參考文獻 6

IDEAL 2 試驗結果同樣樂觀。得出了「吉非替尼是一種耐受性良好的口服 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑」的結論。

此外,值得注意的是,⼥性的反應率⾼於男性(17.5% 對 5.1%),不吸煙者⾼於既往或現在吸煙者(29.4% 對
4.6%),純腺癌患者高於其他 NSCLC 組織學亞型( 12.4% 對 6.7%)。[6]

基於這兩個臨床試驗的結果,2002
年,吉非替尼從日本厚生勞動省(以批準新藥緩慢而聞名的監管機構)獲得其有史以來的首次上市許可,率先在日本上市。

2003 年,主要基於 IDEAL2 試驗的結果,吉非替尼獲美國 FDA 快速審批(fast track
approval)[7]。適應症為「在鉑類和多西紫杉醇化療均失敗後,作為治療局部晚期或轉移性 NSCLC 患者的單一療法」。

一時間,吉非替尼收獲不少目光,當時荷蘭癌症研究所的 A. Haringhuizen 等人在 Annals of Oncology
上這樣高度評價:「吉非替尼是非小細胞肺癌治療的最後希望(ultimum
refugium)。」[8]

當頭一擊:III 期試驗提前終止

這樣的好景並不長。快速審批是美國 FDA
提供的一種監管途徑,旨在加速治療嚴重或威脅生命的疾病且填補醫療需求空白的藥物的開發和審查。[9]

在該計劃下,製藥公司可以在完成所有必需的臨床試驗之前,提交其藥物候選進行審查,在藥物安全性和有效性的證據下,FDA
可以加快審查過程,並為藥物的讚助商提供更頻繁的溝通和指導。

快速審批通常允許藥企進行更小規模和更短時限的臨床試驗。但以該方式被批準,並不意味著藥物臨床試驗的結束。FDA
要求阿斯利康仍需要限期完成以下 3 個 III 期臨床試驗。[10]

① ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)

②IBREESE(Iressa vs Best Supportive Care Randomized Evaluation of
Effect on Symptom Endpoint)

③INTEREST(Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival
against Taxotere)

第一項,ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung
Cancer),是評估「吉非替尼+最佳支持治療」治療難治性晚期非小細胞肺癌患者療效的隨機、安慰劑對照、多中心研究。

總體人群和腺癌患者的生存率 圖片來源:參考文獻 11
總體人群和腺癌患者的生存率 圖片來源:參考文獻 11

試驗結果表明,在 7.2 個月的中位隨訪中,總體人群中各組的中位生存期沒有顯著差異(吉非替尼為 5.6 個月,安慰劑為 5.1
個月;風險比 0.89, p=0.087) 。在 812 名腺癌患者中,也是類似的結果(6.3 個月對比 5.4 個月;風險比
0.84, p=0.089)。也就是說,吉非替尼的效果和安慰劑並無差異。[11]

第二項是 IBREESE(Iressa vs Best Supportive Care Randomized Evaluation
of Effect on Symptom
Endpoint),旨在研究靶向治療藥物吉非替尼對晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者肺部疾病相關症狀的影響。(這些患者已經接受過一或兩個化療方案,且對最近的方案無反應或不耐受。)

由於未公開的原因,該試驗被提前終止,沒有產生最終分析或確定性結果。

第三項是 INTEREST(Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival
against Taxotere),比較吉非替尼與多西紫杉醇在接受含鉑化療預處理的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者中的療效。

經過比較,該研究證實了吉非替尼是既往接受過治療的晚期非 NSCLC 患者的有效治療方法。但該臨床試驗並未在 FDA
給的期限內完成。[12]

2005 年 6 ⽉ 17 ⽇,基於未能在另外三個充分和良好控製的臨床試驗中驗證臨床益處,FDA
要求阿斯利康修改其產品標簽,限製使用範圍,修訂為「適⽤於繼續治療局部晚期或轉移性
NSCLC 患者,這些患者在鉑類和多西紫杉醇化療均失敗後,正在或已經從吉非替尼中受益」。

因為後半句直接限定了患者群體為「參與臨床試驗的群體」,這也意味著美國將不再有新患者可以用吉非替尼治療
NSCLC。

這無疑給阿斯利康當頭一擊。不久後,吉非替尼在美國的銷量就如過山車般,迅速降至穀底。

禍兮福所倚

福兮禍所依,禍兮福所倚。吉非替尼獲快速審批時 FDA 附加要求的 3 個 III 期臨床試驗,直接導致了吉非替尼的「退市」。

但也正是這 3 項試驗中的 ISEL
結果裏,展現出了的一縷曙光,暗中給它埋下了「卷土重來」的種子。

除了上文提到的結果,ISEL 預先計劃的亞組分析顯示,對於從不吸煙者,吉非替尼組的生存期顯著長於安慰劑組(n=375;0.67
[0.49–0.92],p=0.012;中位生存期 8.9 vs 6.1
個月),亞裔患者的生存期也顯著長於非亞裔組(n=342;0.66 [0.48–0.91],p=0.01;中位生存期 9.5 vs
5.5 個月)。

時間回到 2004 年,當阿斯利康資助的 III 期臨床試驗正在進行中時,有兩篇重磅文章分別在 Science 和 NEJM
上發表,提出 EGFR 基因突變可以預測 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑治療的敏感性。[13][14]

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兩篇重磅文章標題截圖
兩篇重磅文章標題截圖

一石激起千層浪,這說明吉非替尼可能具有靶向治療作用。而對人群進行更加精準的亞組分析,可能會對結果產生顯著改變。

在這之後,接連不斷的文獻報道了對吉非替尼具有較高反應的人群(女性、非吸煙者和具有腺癌組織學的患者)具有較高的 EGFR
突變發生率。而亞洲患者 EGFR 突變平均發生率,甚至是其他種族人群的患者的 4
倍。[15]

破局:中國學者牽頭泛亞洲試驗

將這些文章串在一起,科學家提出了「EGFR 基因突變導致吉非替尼的治療效果差異」的假設。

彼時,吉非替尼雖已從美國「退市」,但在日本和中國反響很不錯。2006
年,基於這樣的假設,香港中文大學莫樹錦教授與廣東省人民醫院吳一龍教授聯合開展了一場肺癌靶向藥曆史上最重要的全球試驗——IPASS
(Iressa Pan-Asia Study,易瑞沙泛亞洲研究)。

從 2006 年 3 月到 2007 年 10
月,試驗招募了來自香港、台灣、中國大陸、印度尼西亞、日本、馬來西亞、菲律賓、新加坡和泰國的 87 個中心的總共 1217
名患者。這些患者被隨機分組,609 名患者接受吉非替尼(250mg/天),608
名患者接受卡鉑加紫杉醇。主要終點是無進展生存期。

無進展生存期的 Kaplan-Meier 曲線顯示了總人群(圖 A)、 EGFR突變陽性患者(圖 B)、 EGFR突變陰性患者(圖 C)和未知患者的無進展生存期(圖 D),圖片來源:參考文獻 16
無進展生存期的 Kaplan-Meier 曲線顯示了總人群(圖 A)、 EGFR突變陽性患者(圖 B)、 EGFR突變陰性患者(圖
C)和未知患者的無進展生存期(圖 D),圖片來源:參考文獻 16

試驗結果顯示:吉非替尼組的 12 個月無進展生存率為 24.9%,卡鉑-紫杉醇組為
6.7%。該研究達到了展示吉非替尼非劣效性的主要目標,並且還展示了其在意向治療人群的無進展生存期方麵優於卡鉑-紫杉醇的優勢(進展或死亡的風險比為
0.74;95% CI,0.65-0.85;P<0.001)。

在 EGFR 突變陽性的 261
名患者亞組中,接受吉非替尼的患者的無進展生存期顯著長於接受卡鉑-紫杉醇的患者(進展或死亡的風險比為0.48;95% CI,0.36
-0.64;P<0.001),而在 176
名突變陰性的患者亞組中,接受卡鉑-紫杉醇治療的患者無進展生存期顯著延長(吉非替尼組進展或死亡的風險比為 2.85;95%
CI,2.05-3.98;P<0.001)。[16]

試驗的結果是極具曆史意義的——吉非替尼在東亞人群和歐美人群身上展現出了巨大的差異,而「EGFR
突變的存在」將療效差異訴說分明。

「IPASS 和其他 3 項隨機研究證實,作為 EGFR 突變患者的一線治療,EGFR
酪氨酸激酶抑製劑比經驗性細胞毒性化療具有更高的腫瘤反應率、更長的無進展生存時間和更低的毒性。」莫樹錦教授與吳一龍教授在後來總結時提到。[17]

時任國際肺癌研究協會主席的 Frances A. Shepherd 盛讚——EGFR
激活突變是肺癌領域的裏程碑式發現,改變了公眾對肺癌研究進展甚微或根本沒有進展的看法。[18]

西方不亮東方亮。此前,ISEL 試驗的結果幾乎完全否定了吉非替尼的療效。但在 IPASS 結果發布後,2009 年 7 月 1
日,歐盟委員會授予吉非替尼上市許可,用於具有 EGFR 激活突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 的治療。2014 年 8 ⽉ 26
⽇,美國 FDA 授予吉⾮替尼孤⼉藥資格,⽤於 EGFR 激活突變 NSCLC 的治療。

去年,以 BRAV V600E、ALK、EGFR、ALK、ROS1 為靶點治療肺癌的新型靶向藥物紛紛在國內上市。

而這距離吉非替尼首次上市,不過才過去了 20 年。

致謝:本文經 重慶大學附屬腫瘤醫院普通內科主任醫師 羅玲、北京大學第一醫院腫瘤科副主任醫師 朱希山
專業審核